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Endocrinologia dell’unità feto-placentare

Placental and fetal steroidogenesis

Da dottvolpicelli
Scritto da dottvolpicelli

Ultimo aggiornamento: 12.10.2023

ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

Indice:

  • HCG
  • E3
  • Progesterone
  • ACTH
  • HPL
  • NPY
  • Fattori di crescita
  • Leptina
  • Gn-RH
  • TRH
  • hCT
  • CRF
  • Vitamina D
  • IGF-BP-1
  • Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14)
  • Glicoproteina b1-placentare specifica per la gravidanza (SP1)
  • PAPP-A
  • Ossitocina
  • Relaxina
  • GH
  • Placental Protein-5 (PP5)

L’unità feto-placentare è provvista di un’attività endocrina che per la sua straordinaria varietà non ha uguali con nessuna altra ghiandola endocrina. Detta attività è essenziale allo sviluppo e mantenimento della gravidanza. Infatti essa esercita effetti autocrini e paracrini tesi a permettere e favorire momenti essenziali della gravidanza come decidualizzazione, angiogenesi, annidamento, impianto e sviluppo embrionale e  la modulazione della contrattilità uterina (1). 

Gli ormoni placentari e altri mediatori chimici sono secreti principalmente dal sincizio-trofoblasto prima e dalla placenta poi; il fegato  fetale è l’organo maggiormente coinvolto nel processo steroidogenetico.

Il sinciziotrofoblasto si origina dalla fusione dei  trofoblasti embrionali più prossimi alla decidua uterina. Il sinciziotrofoblasto, detto anche chorion frondosum, invade la decidua e le arterie spirali per formare i villi coriali che poi evolvono in placenta (34-36).

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza: la placenta quindi assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo.

Essendo gli ormoni feto-placentari riversati nel circolo materno, si è cercato di utilizzarne il dosaggio sierico materno come biomarkers per la valutazione del benessere feto-placentare (HCG, HPL, Estriolo, ß-inibina, α-attivina, PAPP-A). 

Tuttavia lo studio della secrezione ormonale della placenta e la funzione dei diversi ormoni nei diversi eventi gestazionali rappresentano ancora oggetto di studio e conclusioni non completamente definite a causa di problematiche etiche che ovviamente limitano molto lo studio in vivo (37-39). 

 

HCG: ormone glicoproteico strutturalmente simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). E’ costituito da 2 sub-unità non covalenti: α e β. La catena α è comune anche a LH e FSH mentre la sub-unità β è caratteristica e diversa per ognuno dei tre ormoni. La sub-unità β dell’HCG è modulata da un gene localizzato nel cromosoma 19 ed è utilizzata come test di gravidanza (40-42).

Secrezione HCG – L’mRNA di hCG è rilevabile negli embrioni già dallo stadio di 6-8 cellule. Dopo 8 giorni circa dalla fecondazione, il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in quantità crescenti; le concentrazioni sieriche raggiungono un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml).  Tra 12 e 16 settimane, l’hCG medio diminuisce rapidamente con una concentrazione dimezzata ogni 2,5±1,0 giorni prima di raggiungere il 25% dei valori di picco del primo trimestre. La concentrazione sierica continua a scendere da 16 a 22 settimane a un ritmo più lento (tasso di dimezzamento medio di 4,0±2,0 giorni) per diventare circa il 10% dei valori di picco del primo trimestre (3.000-6.000 mUI/ml). Durante il terzo trimestre i livelli medi di hCG aumentano in modo graduale, ma significativo, da 22 settimane a termine. La secrezione ed il livello sierico di HCG, nl I° trimestre, è correlato direttamente alla massa dei tessuti trofoblastici che secernono hCG. Aumenta quindi con l‘epoca gestazionale e con il numero di feti e in caso di mola vescicolare e coriocarcinoma mentre diminuisce in caso di gravidanza extra-uterina, minaccia di aborto e aborto (43-45). L’HCG aumenta nelle cromosomopatie fetali sia aneuploidie che triploidie. La secrezione di hCG sembra essere correlata al rilascio di Gn-RH placentare.

L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi  placentare. 

 

MECCANISMO D’AZIONE DELL’HCG – L’HCG si lega al G protein-coupled receptor LH–HCG espresso dal citotrofoblasto, sinciziotrofoblasto e EVT. Attiva l’enzima adenil-ciclasi incrementando contemporaneamente la secrezione di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP)  e l’attività della protein-chinasi (PKA). Inoltre, attraverso un altro indipendente meccanismo, L’HCG può attivare la via fosfolipasi C-inositolo fosfato (46-48). 
FUNZIONI DELL’HCG –  
molte sono le funzioni dell’HCG; le principali sono 
1) stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico
2) stimolare la steroidogenesi del corpo luteo e del progesterone in particolare
3) favorire l’invasione trofoblastica nelle arteriole spirali e l’annidamento embrionale
4) stimolare la secrezione di numerosi ormoni  e fattori di crescita   
Molti studi hanno evidenziato la presenza di recettori LH-HCG nelle arteriole uterine e il ruolo dell’HCG nell’angiogenesi placentare,  nel decremento dell’indice di resistenza delle arteriole uterine e nel decremento delle percentuali degli eicosanoidi vasocostrittori. Molti studi in vitro hanno dimostrato la capacità dell’HCG a stimolare la secrezione di pro-angiogenic factor of vascular endothelial growth factor (VEGF) da parte del citotrofoblasto (50-53). L’invasione trofoblastica intravascolare è stimolata anche dall’HCG modulando la produzione di matrix metalloproteinasi (MMP) e decremento dei relativi inibitori MIP (54-56).
L’HCG incrementa il numero delle cellule TREG (Regulatory T cells) sull’interfaccia materno-fetale garantendo così l’immunotolleranza durante il periodo gestazionale (57-59).   
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STEROIDOGENESI – Fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi e in essa presenti. Esistendo poi una diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi (1-3).
Perciò la placenta  utilizza il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA originano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo (48,49). 
L’estriolo (E3) deriva dalla metabolizzazione di E1  e E2 mediante  aromatasi placentare e OH-reduttasi e inoltre dal 16-OH-DHEA-s mediante OH-reduttasi a livello del fegato fetale.
L’estriolo, di conseguenza, è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. Basse concentrazioni di estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (13-15).
L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. 
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

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PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10a settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione. La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10a settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34a settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (16-18).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
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ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor).
Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale.

L’ACTH placentare è strutturalmente simile all’ACTH ipofisario. Sotto l’influenza paracrina del CRH placentare rilasciato dai citotrofoblasti giustapposti, l’ACTH placentare viene secreto dai sincitiocitotropofoblasti nella circolazione materna. L’ACTH materno circolante è aumentato al di sopra dei livelli di non gravidanza, ma rimane ancora nell’intervallo normale.

L’ACTH placentare stimola un aumento del cortisolo libero materno in circolazione resistente alla soppressione del desametasone. Pertanto, l’ipercortisolismo relativo in gravidanza si verifica nonostante concentrazioni di ACTH normali. Questa situazione è possibile a causa di due principali differenze nelle relazioni endocrine durante la gravidanza. Innanzitutto, la risposta materna al CRH esogeno è ridotta. In secondo luogo, esiste una relazione paradossale tra CRH placentare, ACTH e il loro prodotto di organo finale, il cortisolo; i glucocorticoidi aumentano la secrezione di CRH e ACTH placentare, non la sopprimono. Questo meccanismo di feedback positivo consente un aumento della secrezione di glucocorticoidi in periodi di stress in eccesso rispetto alla quantità necessaria se la madre non era incinta.

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HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel sinciziotrofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile nel sangue materno dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; nel I° trimestre la concentrazione plasmatica è di circa 3.5 mg/ml mentre a termine di gravidanza raggiunge valori di 25 mg/ml.
La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
La concentrazione plasmatica di HPL è utilizzata come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetale,  IUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (31,32) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine.
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante e in tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore. La concentrazione plasmatica di HPL raggiunge i livelli più alti durante il III° trimestre, passando da circa 3,5 mg/ml al 6° mese a 25 mg/ml a termine di gravidanza. Sebbene il livello di hPL nel siero a termine sia il più alto di tutti gli ormoni proteici derivati ​​dalla placenta, la sua clearance dalla circolazione è così rapi di da che non può essere rilevata dopo il primo giorno post partum.

 

Poiché l’hPL è secreto principalmente nella circolazione materna, la maggior parte delle sue funzioni si verificano nei siti di azione nei tessuti materni. Si ritiene che il lattogeno placentare umano sia responsabile del marcato aumento delle concentrazioni di fattore 1 di crescita insulino-simile del plasma materno (IGF-1) mentre la gravidanza si avvicina al termine. Il lattogeno placentare umano esercita effetti metabolici durante la gravidanza, attraverso il fattore di crescita Insukino-simile I (IGF-I). È associato all‘insulino-resistenza, migliora la secrezione di insulina che stimola la lipolisi, aumenta la circolazione degli acidi grassi liberi e inibisce la gluconeogenesi; in effetti, antagonizza l’azione dell’insulina, induce intolleranza al glucosio, nonché lipolisi e proteolisi nel sistema materno. In risposta al digiuno e al carico di glucosio, i livelli di hPL aumentano e diminuiscono. Questi effetti metabolici favoriscono il trasporto di glucosio, aminoacidi e acidi grassi nel feto nel tentativo di fornire nutrimento.

La gravidanza è associata a profonde alterazioni del metabolismo materno. La relazione fetale-materna favorisce l’uso del glucosio da parte del feto e costringe i tessuti materni ad aumentare il loro uso di fonti energetiche alternative. Il segno distintivo endocrino di questo ambiente ormonale è l’insulino-resistenza. Si ritiene che diversi ormoni prevalenti durante la gravidanza siano responsabili di questo ambiente alterato: estrogeni, progesterone, glucocorticoidi, lattogeno placentare umano (hPL) e somatomammotropina corionica umana (hCS).

I livelli circolanti di glucosio e aminoacidi sono ridotti, mentre sono aumentati i livelli di acidi grassi liberi, chetoni e trigliceridi. La secrezione di insulina viene aumentata in risposta a un carico di glucosio. I fabbisogni di carburante del feto in via di sviluppo sono soddisfatti principalmente dal glucosio. Fornisce l’energia necessaria per la sintesi proteica e funge da precursore per la sintesi dei grassi e la formazione di glicogeno. I livelli fetali di glucosio nel sangue sono generalmente inferiori di 10-20 mg / 100 ml a quelli della circolazione materna; quindi, la diffusione e il trasporto facilitato favoriscono il movimento netto del glucosio dalla madre al feto.

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Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (19).
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FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, integrine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (20-22).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e placenta da cui viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di GH-RH, FSH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (22). L’inibina inibisce la secrezione di GH-RH,  FSH e anche Gn-RH.
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili durante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia. Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura superiore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori. Nel maschio attivine e inibine sono prodotte anche dalle cellule del Sertoli. 

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedine: peptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12a w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza.

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  • Leptina: peptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (24,25)

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. Il Gn-RH stimola la sintesi e la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto nel 1° trimestre di gravidanza  (4,5). 

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (6,7). 

Tirotropina corionica umana placentare (hCT)
La tireotropina corionica umana è strutturalmente simile al TSH ipofisario, ma non possiede la subunità comune. Il contenuto placentare di hCT è molto piccolo. Inoltre, poiché l’hCG ha anche un’attività tireotropica, si pensa che eserciti un effetto più significativo sulla tiroide materna rispetto all’hCT.

Avendo caratteristiche strutturali simili al TSH, l’HCG stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (10-12).   

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (8,9).

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Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione. Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
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IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre.

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone. La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza, ma non nel plasma. La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (26-29).

Glicoproteina b1-placentare specifica per la gravidanza (SP1)
La glicoproteina b1 specifica per la gravidanza è un ormone glicoproteico che può essere rilevato circa 6-8 giorni dopo la fecondazione. È secreto dalle cellule del trofoblasto. Inizialmente, mostra un tempo di raddoppio da 2 a 3 giorni, raggiungendo le concentrazioni di picco tra 100-200 ng / mL a termine. La glicoproteina1 specifica per la gravidanza ha effetti immunosoppressori sulla proliferazione dei linfociti T e si pensa che sia coinvolta nella prevenzione del rigetto del concetto di impianto.

Proteina-A plasmatica associata alla gravidanza (PAPP-A)
La proteina A plasmatica associata alla gravidanza è la più grande delle glicoproteine ​​legate alla gravidanza. Ha origine principalmente da sincitiocitotrofoblasti della placenta. La proteina A plasmatica associata alla gravidanza può essere rilevata per la prima volta circa 20 giorni dopo la fecondazione. Con un tempo di raddoppio di 3 giorni, i suoi livelli inizialmente aumentano rapidamente, quindi continuano a salire più lentamente fino al termine. Come SP-1 e hCG, si ritiene che PAPP-A svolga un ruolo immunosoppressivo in gravidanza. Recentemente ha guadagnato il favore come marker clinicamente utile del primo trimestre di screening della sindrome di Down (trisomia 21). 

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto. 

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12a settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione.

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre il processo di scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substrati della matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine. Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (31-33).

Ormone della crescita (GH) placentare – L’ormone della crescita è un ormone peptidico a catena singola strutturalmente correlato alla prolattina e alla somatomammotropina corionica umana (hCS). Fino alle prime 15-20 settimane di gravidanza, l’ormone della crescita ipofisario (GH) è la forma principale presente nella circolazione materna. Da 15-20 settimane a termine, il GH placentare sostituisce gradualmente il GH ipofisario, che alla fine diventa non rilevabile. Contrariamente alla secrezione del GH ipofisario che è di tipo pulsatile, il profilo giornaliero del rilascio di GH placentare non è pulsatile. Il sincitiocitotrofoblasto è il sito di produzione di GH placentare. Questo strato cellulare è il sito placentare del principale trasportatore di glucosio, Glut1, e risponde alle rapide variazioni dei livelli di glucosio nel sangue materno modificando la secrezione di GH placentare.

È noto che il tasso di secrezione di GH ipofisaria cambia rapidamente, a seconda del risultato netto di molteplici input stimolatori e inibitori. La regolazione del GH placentare è piuttosto diversa. Il tasso di sintesi di GH placentare, e quindi i livelli circolanti materni, aumenta con la crescita della placenta.

Placental Protein-5 (PP5)
Questa glicoproteina è prodotta dai sincitiocitotrofofoblasti. Viene rilevato a partire da 30 giorni dopo la fecondazione e aumenta costantemente fino al termine di gravidanza. La proteina 5 placentare ha attività anti-trombina e anti-plasmina e si ritiene che sia un inibitore naturale della coagulazione del sangue nel sito di impianto.

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