Leptina

LEPTINA 

  Definizione:

La leptina (dal greco λεπτός, leptòs, cioè «snello»), è un ormone con un ruolo importante nella regolazione del senso di fame e sazietà e interazioni nella funzione ipotalamica. E’ codificata dal gene Ob(Lep) (Ob di obeso, Lep di leptina) allocato sul cromosoma 7. Ha una struttura proteica terziaria simile alle citochine con catene a lunga elica, cioè sostanze che fungono da messaggere tra il sistema neuroendocrino e quello immunitario.

 Sintesi:

La sintesi della leptina avviene in molti tessuti come il tessuto adiposo, il sinciziotrofoblasto e la placenta, la mucosa del fondo gastrico, il tessuto muscolare scheletrico e l’ipofisi. Ma la maggior parte della secrezione di leptina avviene nelle cellule adipose bianche. Alti livelli sierici di leptina indicano una massa adiposa consistente mentre bassi livelli di leptina corrispondono a diminuzione del grasso corporeo.  La sintesi di leptina è stimolata dalla quantità di cibo ingerito, dagli estrogeni (6) e dall’insulina (7) mentre è depressa dagli AA (8).  La sintesi di leptina ha un ritmo circadiano presentando un picco al mattino ed un nadir nel pomeriggio. Il ritmo secretorio è indipendente dal peso e da patologie metaboliche; nelle diabetiche il picco è più ampio. Il ritmo secretorio durante il ciclo mestruale presenta un modesto aumento in fase follicolare, un più marcato aumento in fase middle-luteale ed un modestissimo aumento alla fine del ciclo (20).

Tessuto adiposo bianco e tessuto adiposo bruno: nei mammiferi esistono due differenti tipi di tessuto adiposo: quello bianco e quello bruno. Il primo, nonostante il nome, ha un colorito giallognolo, legato al suo contenuto in carotenoidi. Da solo rappresenta la quasi totalità del grasso di riserva. L’altro tipo di tessuto adiposo, detto bruno, è abbondante nei mammiferi che vanno in letargo e nei cuccioli.  Nell’uomo il tessuto adiposo bruno è presente in piccole quantità nel neonato (zona ascellare ed interscapolare). Con la crescita buona parte di questo tessuto si trasforma in tessuto adiposo bianco; per questo motivo nell’uomo adulto esistono solo tracce di tessuto adiposo bruno, distribuite sottoforma di piccole isole cellulari sparse tra i numerosi adipociti bianchi. Pertanto non esistono depositi esclusivi di tessuto adiposo bianco o tessuto adiposo bruno, ma sempre e comunque depositi misti, dove le relative percentuali differiscono in base alla localizzazione topografica.

Secrezione:

La secrezione di leptina sembra avere una sincronicità con la secrezione di LH (17). Tale sincronicità è autonoma per quanto riguarda la leptina. Infatti la ritmicità della secrezione di leptina non varia in presenza di deficit ipotalamico primario, es. S. di Kallmann, o secondario come ad esempio nella sindrome da amenorrea-galattorrea. Inoltre la somministrazione di leptina per 12 mesi in adolescenti con deficit di leptina e defict ipotalamico produce un netto incremento della pulsatilità ipotalamica di LH-RH (18).

Durante la pubertà i livelli di leptina aumentano parallelamente all’aumento del BMI e con la percentuale di massa grassa fino a raggiungere un valore medio di 10 ng/ml. A parità di BMI, i livelli sierici di leptina sono più alti nella donna che nell’uomo (19). Questo dimorfismo sessuale nella concentrazione sierica di leptina è legata a maggiore ampiezza del pulse di secrezione di leptina dagli adipociti, dalla maggiore quantità di massa grassa nelle donne e dalla differente distribuzione del grasso che nelle donne si accumula maggiormente nello spazio periviscerale e sottocutaneo dove maggiore è la leptin mRNA expression ed infine minore livelli sierici di leptin-binding-globulin.  Inoltre è noto che gli estrogeni incrementano la produzione di leptina mentre gli AA la deprimono.

In menopausa sembra esserci un declino dei livelli sierici di leptina probabilmente a causa della diminuzione di estrogeni e contemporaneo aumento dei livelli sierici di androgeni.

 Meccanismo d’azione della leptina:

1. regolazione del peso corporeo mediante la depressione del neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame  e il controllo del consumo energetico tramite la termogenesi adattativa (10). La termogenesi adattativa consiste nell’attività termogenica degli adipociti bruni e presumibilmente anche di quella muscolare; infatti anche nel muscolo sono presenti i recettori per la leptina e alcuni tipi di proteina UCP.

1. La leptina incrementa l’uptake del glucosio, la gliconeogenesi epatica, l’ossidazione dei carboidrati e dell’ac. oleico (15).
2. La leptina interagisce  con l’asse riproduttivo a vari livelli con effetti stimolatori sull’ipotalamo (1); su quest’ultimo, insieme ad altri modulatori, accelera la pulsatilità del Gn-RH dai neuroni del nucleo arcuato ipotalamico  in maniera dose-dipendente (2), prevalentemente con meccanismo indiretto mediante la stimolazione del neuropeptide Y e di altri neuromodulatori centrali e il rilascio di ossido nitrico NO dagli interneuroni adrenergici; l’NO stimola la sintesi e rilascio di Gn-RH da parte dei neuroni del nucleo arcuato e ventro-mediale dell’ipotalamo attivando sia la guanilateciclasi che la ciclossigenasi (9).
3. La leptina agisce anche con effetto stimolante direttamente sull’adenoipofisi sia stimolando la secrezione di FSH e soprattutto LH, sia stimolando la crescita e la differenziazione delle cellule adenoipofisarie, in particolare le cellule poste in prossimità del sistema portale ipotalamo-ipofisario.
4. partecipa all’attivazione dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguente insorgenza della pubertà (3,11).  Il menaraca insorge solo in presenza di un peso critico di 48 Kg ed una massa grassa del 22%  è ottimale per l’insorgenza della pubertà (12).
5. La leptina presenta un dimorfismo sessuale già alla nascita; durante l’infanzia non c’è differenza tra i due sessi; all’insorgenza della pubertà si assiste di nuovo a dimorfismo sessuale a favore delle femmine.
6. Disordini della nutrizione, amenorrea delle atlete, amenorrea ipotalamica da anovulazione cronica sono associati a bassi livelli di leptina anche in assenza di alterazioni della nutrizione (bulimia/anoressia) e anche in assenza di alterazioni di peso (3).
7. Sulle gonadi esercita un  effetto inibitorio principalmente contrastando l’Insulin-like Growth factor-I (IGF-I), il Transforming Growth factor b (TGF-b),    l’insulina ed i glicocorticoidi mediante antagonismo recettoriale. Perciò alti livelli di leptina possono sopprimere la sintesi steroidea, lo sviluppo follicolare e la maturazione ovocitaria (13,14). Le cellule della granulosa, teca e cellule interstiziali possiedono recettori specifici della leptina (Ob-Rs, Obesity Receptors).
8. L’eccesso di leptina è associata a obesità, ovaio policistico ed elevato numero di follicoli atresici; in entrambe queste patologie spesso si riscontrano elevati livelli di leptina anche nel liquido follicolare (3).  Ma anche la diminuzione di leptina o una leptina resistenza dovuta ad anomalie geniche della leptina o anomalie dei recettori o post-recettoriali inducono gli stessi disturbi dovuti all’eccesso di leptina.
9. La leptina influenza il metabolismo osseo ed osteoporosi indirettamente a causa della bassa produzione di estrogeni; un’azione diretta sembra avere la leptina sull’osteoporosi mediante l’enhancement della trasformazione degli osteoblasti in osteoclasti.
10. La leptina agisce anche su sinciziotrofoblasto (4), placenta, endometrio, tessuto mammario (3), epitelio del fondo gastrico, muscolo scheletrico. In tutti questi tessuti sono stati individuati i recettori della leptina (5).

 I recettori per la leptina (Ob Rs) sono stati identificati nelle cellule gonadotrope dell’adenoipofisi, cellule granulosa, tecali ed interstiziali dell’ovaio (1), endometrio, placenta, nelle stesse cellule dei villi e del sinciziotrofoblasto che producono HCG e HPL  e la concentrazione plasmatica materna aumenta con il progredire dell’epoca gestazionale ed il peso materno (3)  e nelle cellule di Leydig. L’espressione dell’Ob-Rs mRNA varia durante il ciclo aumentando gradualmente con una curva simile a quella del progesterone.  Un deficit dell’espressione degli Ob-Rs nell’endometrio è stato ipotizzato come causa della deficit della fase luteale (LDP) anche in assenza di variazioni dei livelli sierici degli steroidi e come una delle possibili cause di infertilità inspiegata (16).

Nei soggetti obesi, pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, la termogenesi adattativa non compensa il grado di obesità. In questi soggetti si pensa che il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.  I meccanismi della leptina probabilmente sono efficaci solamente a bilanci calorici contenuti entro certi limiti.  Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

Esistono forti evidenze che associno l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2 (4).

 Leptina e attività fisica:

Non è  ancora del tutto chiara l’influenza dell’attività fisica sulla secrezione di leptina; sembra comunque che quando l’attività fisica provoca una spesa energetica non supportata dall’introito calorico (cioè quando si crea un deficit calorico) ci sia un abbassamento dei livelli di leptina, cioè una diminuzione dell’attività termogenica. Particolarmente sensibili a questo effetto sembra siano i pazienti affetti da diabete tipo 2. Molto interessante è il legame tra leptina e overtraining  (21). Allenamenti troppo dispendiosi e non supportati da una dieta adeguata causa calo di leptina sierica, deficit calorico e uno stato di affaticamento: overtraining. 

Bibliografia:

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3. Moschos S, Chan JL, Mantzoros S: “Leptin and reproduction: a review”. Fertil Steril 2002;77,3:433-444.
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15. Kamohara S, Burcelin R, Halaas JL, Friedman JM, Charron MJ: “Acute stimulation of glucose metabolism in mice  by leptin treatment”. Nature 1997;389:374-377.
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