Anovulazione cronica e induzione di monovulazione

La disfunzione ovulatoria rappresenta il 35% delle cause diagnosticate di sterilità femminile. L’infertilità è frequente.

DIAGNOSI: il principale sintomo è rappresentato da ciclo mestruale irregolare nel ritmo (oligo-amenorrea), durata e quantità (>80 ml o <20 ml). La temperatura basale è irregolare e il fern-test negativo.

EZIOLOGIA DELL’ANOVULAZIONE CRONICA-  è complessa e quasi sempre coinvolge contemporaneamente diversi organi e funzioni. Schematicamente possiamo classificarla in base all’organo o funzione in 5 diverse classi: 

1. Ipotalamica
2. Ipofisaria
3. Feed-back improprio
4. Deficit dei recettori gonadotropinici
5. Ovarica

1. ANOVULAZIONE CRONICA IPOTALAMICA: disfunzione della secrezione pulsatile di GnRH

1a) Cause congenite:

• Sindrome di Kallmann (mutazioni geniche nei neuroni ipotalamici secernenti Gn-RH)
• Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico, primitivo

1b) Cause acquisite:

• tumori ipotalamici
• traumi cranici
• irradiazione del cranio

1c) Cause funzionali:

• psicogene,
• nutrizionali (anoressia, dimagrimento eccessivo, obesità)
• da iperattività fisica (danza, sport agonistico)

2. ANOVULAZIONE CRONICA DA CAUSE IPOFISARIE: Difetti o disfunzioni della sintesi delle gonadotropine

• tumori
• adenomi ipofisari
• apoplessia ipofisaria post partum (S. di Sheehan)
• sindrome della sella vuota (empty sella sindrome)

3. ANOVULAZIONE CRONICA DA FEED-BACK IMPROPRIO

• PCOS
• Distiroidismi,  tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo → iperprolattinemia
• Sindrome di Cushing,
• Iperprolattinemie,
• tumori ovarici e surrenalici ormono-secernenti,
• eccessiva produzione extra-ovarica di estrogeni (obesità, PCOS)
• aumento della funzione androgenica surrenalica od ovarica.

4. ANOVULAZIONE DA DEFICIT O MUTAZIONI DEI RECETTORI DELLE GONADOTROPINE

5. ANOVULAZIONE CRONICA DA EZIOLOGIA OVARICA:

• disgenesia ovarica (“strik gonads”) (1-4)
• Sindrome di Turner e turneriane: (45,X0)
• S. di Morris (46,XY)
• S. di  Swyer (46,XY)

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TERAPIA – ovviamente prevede diversi approcci e possibilità considerata la molteplicità dei fattori patologici di base. In caso di donne con concentrazioni sieriche di gonadotropine e prolattina normali è possibile ricorrere ai protocolli di induzione dell’ovulazione semplice.

INDUZIONE DELL’OVULAZIONE – L’induzione dell’ovulazione trova, principalmente, indicazione in donne infertili con oligomenorrea o amenorrea che però abbiano una sufficiente riserva ovarica. I farmaci induttori dell’ovulazione oltre ad aumentare la frequenza delle ovulazioni.   provocano l’ovulazione in un periodo prevedibile, facilitando perciò i rapporti mirati o l’inseminazione.

La valutazione iniziale nelle donne anovulatorie comprende anamnesi familiare e personale accurata, esame pelvico, esame mammario, dosaggio sierico di  FSH, LH, E2 al 3° giorno del ciclo; HPRL, SHGB, AMH, TSH,  T3, T4 glicemia,  HbA1c, SHBG, testosterone, androstenedione, DHT, DHEA, DHEA-s in qualsiasi giorno del ciclo; dosaggio del progesterone in fase luteale.

I più comuni farmaci utilizzati nel trattamento dell’anovulazione sono: CLOMIFENE CITRATO BROMOCRIPTINA, CABERGOLINA, HMG (rapporto FSH:LH=1), FSH UMANO ALTAMENTE PURIFICATO (1:60), FSH ricombinante (FSH: LH=1000), Gn-RH.

CLOMIFENE CITRATO Il citrato di clomifene è un estrogeno non steroideo di sintesi, che si lega ai recettori specifici per gli estrogeni nei diversi tessuti, in particolare a livello dell’ipotalamo, che non percepisce più la reale concentrazione degli estrogeni circolanti. Il blocco del feed-back negativo determina una stimolazione della secrezione di GnRH e delle gonadotropine. La sua emivita è compresa fra 5 e 7 giorni. Ha un effetto antiestrogenico che si manifesta prevalentemente a livello del muco cervicale e dell’endometrio.

Indicazioni: DEFICIT DELLA FASE LUTEALE, OLIGOMENORREA, AMENORREA SECONDARIA CON NORMALI LIVELLI DI ESTRADIOLO PER LA FASE FOLLICOLOLARE DEL CICLO E CON SANGUINAMENTO DA SOSPENSIONE INDOTTO DAL PROGESTERONE.

Protocollo terapeutico: Si somministra una dose di 50 mg per 5 giorni, iniziando fra il 2° ed il 5° giorno del ciclo. In caso di insuccesso si può aumentare la dose fino a 250 mg die. L’ovulazione si verifica di solito dopo una settimana dall’ultima dose di clomifene anche se in certi casi può variare fra i 3 giorni e i 12 giorni.

Monitoraggio: Il monitoraggio dell’ovulazione può essere effettuato in vari modi: con il dosaggio del livello plasmatico dell’LH (debbono passare 3 giorni dall’ultima dose di clomifene), con l’ecografia trans-vaginale (il follicolo più grande equivale o eccede i 20 mm di diametro) con il cervical score (deve essere di 8 o superiore), con il dosaggio dell’estradiolo (200-300 pg/ml per 1 solo follicolo >20 mm a cui si aggiungono 100 pg/ml circa per ogni follicolo >16 mm). Il valore maggiore spetta agli ultrasuoni. Identificato il giorno ideale si somministra l’hCG.

Effetti collaterali – Sono rappresentati da: vampate di calore, cefalea, mastodinia, tensione addominale, disturbi visivi, disturbi dell’umore.

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INIBITORI DELL’AROMATASI (LETROZOLO, Femara® cpr 2.5 mg) – 

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BROMOCRIPTINA-CABERGOLINA IN CASO DI IPERPROLATTINEMIA – La bromocriptina è un derivato dell’ergotina agonista dei recettori D2 ed antagonista dei recettori D1. Ha una emivita di poche ore. La cabergolina è un derivato ergolinico con alta affinità e selettività per i recettori D2. L’effetto farmacologico persiste per oltre 7 giorni. INDICAZIONI. ANOVULAZIONE CRONICA NELLE SINDROMI IPERPROLATTINEMICHE SIA FUNZIONALI CHE TUMORALI. REGIME TERAPEUTICO La bromocriptina è somministrata in due o tre dosi giornaliere con dosaggio totale di 2,5-15 mg. La cabergolina è meglio tollerata e la dose terapeutica è di 0,25-2 mg alla settimana. MONITORAGGIO Controllo periodico della prolattina, per stabilire il dosaggio minimo efficace di questi farmaci, mentre per il monitoraggio dell’ovulazione si utilizzano gli stessi metodi del clomifene citrato, che può d’altronde essere associato nelle iperprolattinemie normoestrogeniche. Gli effetti collaterali di questi farmaci dopaminergici sono rappresentati da: nausea, vomito, ipotensione, cefalea, crampi muscolari, stipsi, secchezza alle fauci, sonnolenza.

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Gn-RH – Il Gn-RH è un decapeptide ipotalamico secreto con modalità pulsatile e con frequenza ed ampiezza variabili secondo la fase del ciclo mestruale dai nuclei sovraottico e paraventricolare ipotalamici. Scoperto nel 1971 è stata poi sintetizzato in laboratorio ed utilizzato nell’induzione dell’ovulazione.   Si  somministra Gn-RH (triptorelina, goserelina o la leuprolina) mediante un microiniettore computerizzato portatile, per via endovenosa o sottocutanea, con modalità pulsatile a dose e frequenza prestabilite. Le dosi variano da 1 a 30 microgrammi per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La somministrazione va continuata fino alla comparsa della mestruazione o alla positivizzazione della ß-HCG (18-20).

In alternativa la terapia può essere sospesa dopo l’ovulazione, ma si deve supportare la fase luteale con progesterone o con HCG (2000 U.I) ogni 3 giorni. Deve essere tenuto presente il rischio infettivo legato al posizionamento del catetere.

Monitoraggio – Controlli seriali ecografici e ormonali

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Gonadotropine – L’induzione della monovulazione con gonadotopine può essere raggiunta attraverso i protocolli low dose. Lo scopo è di mantenere lo sviluppo follicolare senza oltrepassare la necessità di soglia dell’ovaio.

• REGIME STEP-UP: al 2°-3° giorno di un ciclo spontaneo o indotto, si somministrano 75 UI di FSH o di HMG. Tale dosaggio è mantenuto per almeno 7 giorni, poi la dose viene incrementata di 37,5-75 UI/die  per un massimo di 225 UI fino a che il follicolo non raggiuga un diametro di 18 mm ed allora si somministrano 5.000 UI di HCG
• REGIME STEP DOWN:  al 2°-3° giorno si somministrano 300 UI di FSH o di HMG, fino alla comparsa di un follicolo di 10 mm. Poi la dose è ridotta a 150 UI e poi a 75 UI fino a che il follicolo raggiunga un diametro di 18 mm ed allora si procede alla somministrazione di 5.000 UI di HCG.
• Monitoraggio – Dosaggio ormonale rapido del 17-ß-estradiolo e valutazione ecografica del numero e diametro follicolare, iniziando al 5°-6° giorno di terapia, quindi si eseguono controlli ogni due giorni finchè il follicolo non raggiunge i 14 mm, poi controlli giornalieri finchè il follicolo non raggiunge i 18 mm. L’ovulazione viene allora indotta con 5.000-10.000 UI di hCG.
• Si consigliano rapporti mirati nei tre giorni seguenti oppure si può, in presenza di alterazioni del liquido seminale programmare una inseminazione intrauterina.
• Risultati – l’efficacia della terapia di induzione dell’ovulazione è elevata con indici di gravidanza del 58% a sei mesi e del 77% a dodici mesi.

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TERAPIA CHIRURGICA – è indicata in caso di PCOS e prevede RESEZIONE CUNEIFORME o DRILLING OVARICO MEDIANTE ELETTROCOGULAZIONE o VAPORIZZAZIONE LASER (17).

References:

1.  Hamilton-Fairley, Diana; Taylor, Alison (2003-09-06). “Anovulation”. BMJ (Clinical Research Ed.). 327 (7414): 546–549. 
2. Richard Scott Lucidi (25 October 2011). “Polycystic Ovarian Syndrome”. eMedicine. Archived from the original on 10 November 2011. Retrieved 19 November 2011
3. Chavarro, Jorge E.; Rich-Edwards, Janet W.; Rosner, Bernard A.; Willett, Walter C. (2007). “Diet and Lifestyle in the Prevention of Ovulatory Disorder Infertility”. Obstetrics & Gynecology. 110 (5): 1050–1058.
4. Rebar, Robert (2000), Feingold, Kenneth R.; Anawalt, Bradley; Boyce, Alison; Chrousos, George (eds.), “Evaluation of Amenorrhea, Anovulation, and Abnormal Bleeding”, Endotext, South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.,  retrieved 2022-11-14
5. Teede, Helena J.; Misso, Marie L.; Costello, Michael F.; Dokras, Anuja; Laven, Joop; Moran, Lisa; Piltonen, Terhi; Norman, Robert. J. (August 2018). “Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome”. Fertility and Sterility. 110 (3): 364–379. 
6. Casanueva, Felipe F.; Molitch, Mark E.; Schlechte, Janet A.; Abs, Roger; Bonert, Vivien; Bronstein, Marcello D.; Brue, Thierry; Cappabianca, Paolo; Colao, Annamaria; Fahlbusch, Rudolf; Fideleff, Hugo (2006). “Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas”. Clinical Endocrinology. 65 (2): 265–273. 
7. Li, Raymond Hang Wun; Ng, Ernest Hung Yu (2012-12-01). “Management of anovulatory infertility”. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 26 (6): 757–768. 
8. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2008-03-01). “Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome”. Human Reproduction. 23 (3): 462–477.
9. Moran, Lisa J.; Pasquali, Renato; Teede, Helena J.; Hoeger, Kathleen M.; Norman, Robert J. (2009). “Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society”. Fertility and Sterility. 92 (6): 1966–1982.
10. Hamilton-Fairley, D. (2003). “Anovulation”. BMJ. 327 (7414): 546–549.
11. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (March 2008). “Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome”. Fertil. Steril. 89 (3): 505–522.
12.  Johnson NP, Stewart AW, Falkiner J, et al. (April 2010). “PCOSMIC: a multi-centre randomized trial in women with PolyCystic Ovary Syndrome evaluating Metformin for Infertility with Clomiphene”. Hum Reprod. 25 (7): 1675–1683. 
13. Weiss, N. S.; Braam, S.; Konig, T. E.; Hendriks, M. L.; Hamilton, C. J.; Smeenk, J. M. J.; Koks, C. A. M.; Kaaijk, E. M.; Hompes, P. G. A.; Lambalk, C. B.; van der Veen, F.; Mol, B. W. J.; van Wely, M. (2014). “How long should we continue clomiphene citrate in anovulatory women?”. Human Reproduction. 29 (11): 2482–2486. 
14. Sharma, Rakesh; Biedenharn, Kelly R; Fedor, Jennifer M; Agarwal, Ashok (2013). “Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility”. Reproductive Biology and Endocrinology. 11 (1): 66. 
15. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007
16. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014.
17. Palomba S, Orio F, Nardo LG, et al. (October 2004). “Metformin administration versus laparoscopic ovarian diathermy in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome: a prospective parallel randomized double-blind placebo-controlled trial”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (10): 4801–4809.
18. Gordon, Catherine M. (2010-07-16). “Functional Hypothalamic Amenorrhea”. New England Journal of Medicine. 363 (4): 365–371.
19. Neriman Bayram, Madelon van Wely, Fulco Van der Veen: Pulsatile gonadotrophin releasing hormone for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004
20. Pullè, C. and Oliva, A. and Manuzio, D. (1992) Induzione dell’ovulazione e della gravidanza con somministrazione cronica pulsatile di GnRH in donne affette da amenorrea ipotalamica. Valutazione clinica e ormonale. Accademia Peloritana dei Pericolanti, Classe di Scienze Medico-Biologiche, LXXX. pp. 185-192.