Supplementazione luteale nei cicli FIV

ultimo  aggiornamento   2019-08-23  14:48:23

La supplementazione luteale ha una sua logica basata sull’osservazione che i cicli FIV con gravidanza presentano concentrazioni plasmatiche di progesterone nettamente superiori a quelle dei cicli non gravidici (1,2). Inoltre le biopsie di donne iperstimolate, soprattutto con  CC, hanno un’alta percentuale di maturazione endometriale ritardata. Seguendo gli stessi principi, sono stati fatti precedenti tentativi di co-somministrazione di una preparazione di estrogeni al fine di ripristinare un corretto innesco endometriale prima dell’esposizione a progesterone endogeno ed esogeno durante la fase luteale 

Il progesterone svolge un ruolo essenziale ed  indispensabile nella maturazione endometriale. Reshef (1990) ha dimostrato che il 27% delle pazienti CFM sottoposte a biopsia endometriale mostrava un endometrio non maturo, “out phase”. L’aumentata percentuale di pregnancy rate (PR) nelle pazienti con normali concentrazioni ematiche di progesterone (30-60 ng/ml) post embryo transfer è quindi da attribuire alla migliore recettività endometriale e conseguente maggiore outcome di annidamento (3). Ma nella supplementazione luteale molti sono i pareri discordanti e gli interrogativi sono  più numerosi  delle risposte (4).

Effettuare il pick-up ovocitario aspirando semplicemente il follicolo senza effettuare il lavaggio è la meno costosa e più efficace misura terapeutica per prevenire il deficit luteale. 

La supplementazione luteale si avvale della somministrazione di  Progesterone e/o HCG dal giorno dell’embryo transfer o 3 gg dopo IUI per 24 giorni (5). L’HCG viene somministrato per via intramuscolare in dosi di 500-2.000 UI ogni 3 giorni mentre il progesterone si avvale di diverse possibilità di somministrazione (os, vaginale e intramuscolo) ognuna con vantaggi e controindicazioni particolari (5,6). La somministrazione giornaliera di progesterone per via vaginale  è attualmente la terapia di prima scelta sia per la compliance delle pazienti che soprattutto perchè si raggiungono alte concentrazioni  a livello dei tessuti uterini e livelli ematici molto modesti (7). Il dosaggio è 200 mg/die: (Progeffik cps molli 100, 200 mg;  Progeffik gel con applicatori da 100 e 200 mg, Crinone gel 8% con applicatori di 90 mg). In preparazione oleosa (Prontogest 100 mg) viene somministrato per via intramuscolare al dosaggio di 50 mg/die. La via orale è riservata alle pz. in cui le prime due opzioni non sono praticabili (8,9). Sono stati segnalati casi di ipospadia in bambini nati da pazienti sottoposte a supplementazione prolungata con progesterone (10). L’HCG presenta una maggiore efficacia in percentuali di annidamento perchè incrementa la secrezione non solo di P4 ma anche di relaxina, Inibina, IGF-I e altri fattori di crescita; purtroppo in ugual modo aumenta il rischio di OHSS. Inoltre alcuni studi hanno evidenziato un aumento delle aneuploidie e mosaicismi cromosomici embrionali nei cicli in cui è stato utilizzato HCG come supplementazione luteale (11). Le percentuali di gravidanza sono simili sia per HCG che per il progesterone (12-14).

HCG + P4:  l’associazione di HCG e progesterone è imperativa nei cicli con Gn-RH-a perché sembra che gli analoghi abbiano un effetto luteolitico mediante azione diretta sulla maturazione delle cellule della granulosa che quindi produrrebbero minori quantità di progesterone ed ancora perché la lunga inattività ipofisaria si ripercuote negativamente sulla fase luteale bloccando per circa 10 giorni dopo l’ovulazione la dismissione di LH necessario per il mantenimento del corpo luteo come dimostrato in maniera inequivocabile dall’assenza di un incremento delle gonadotropine dopo test di stimolo con LH-RH effettuato 7 giorni dopo l’ovulazione (Smitz, 1988). Recentemente anche sulla supplementazione dei cicli in cui si sono somministrati  gli analoghi si sono levate voci contrarie; in particolare un gruppo olandese ha dimostrato la inutilità della supplementazione in cicli con analoghi quando i livelli sierici di progesterone superano i 30 ng/ml (15-20).

E₂: In alcuni casi è stato associato l’uso di E₂ valerato (Progynova^® cpr 2 mg, Estrofem® cpr 2 mg, Vagifem^® cpr vaginali 0.025 mg con applicatori, Sandrena^® gel 0.1%, Climara 4 cerotti transdermici 100 mcg/24 ore) dall’8  giorno del ciclo per prevenire la caduta estrogenica al termine della fase luteale e migliorare la percentuale di gravidanza. L’integrazione con estrogeni esogeni aumentava lo spessore dell’endometrio e diminuiva il rischio di aborto spontaneo nelle donne oligomenorroiche che usavano CC per la stimolazione ovarica. Il supporto luteale sia con E₂ che con progesterone aumenta significativamente i tassi di concepimento rispetto a nessun supporto luteale correggendo i disturbi endometriali che il solo progesterone non riesce a raggiungere (21-26). Molti altri studi però hanno dimostrato la inutilità di tale associazione. Molti studi però contestano tali affermazioni e ritengono non necessaria alcuna supplementazione neanche nei cicli CC. Una probabile spiegazione a sostegno di questa ipotesi è che i livelli E₂ marcatamente variabili che si verificano nei cicli di stimolazione ovarica usando CC possono occasionalmente superare le proprietà antiestrogeniche intrinseche del clomifene sull’endometrio. 

Bibliografia:

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3. Paulson RJ, Sauer MV, and Lobo RA.: “Embryo implantation in vitro fertilization: importance of endometrial receptivity”. Fertil Steril 1990;53:870-874
4. Ziad R. Hubayter: “luteal supplementation in in vitro fertilization: more question than answers”. Fertil Steril 2008; 89,4:749758.
5. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P: “Progesterone for the luteal support of ART: clinical options”. Human Reprod 2000; 15,S1:129-148
6. L. Rinaldi, F.Lisi, R. Lisi, A. Floccari: “La supplementazione della fase luteale nei cicli di procreazione extracorporea: progesterone intramuscolare vs progesterone vaginale associato a progesterone orale. analisi retrospettiva su 753 casi”. Atti Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia Vol. LXXXII 2006
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8. Chantilis S. J. Et al.: Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. Vol. 72 n.5, Nov. 1999.
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11. Munné S, Magli C, Adler A et al: “Treatment-related chromosome abnormalities in human embryos”. Hum Reprod 1997;12:780-784.
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13. Belaisch-Allart J et al: “ JL et al: “The effect of HCG supplementation after combined Gn-RH agonist/HMG treatment  in an IVF programme”. Human Reprod 1990;5:163-166
14. ASRM Practice Committee: “Progesterone supplementation during the luteal phaseand in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin”. Fertil Steril 2008;89,4:789-792
15. Hurd, W.W., Ansbacher, R., Randolph, J.F. Jr, Menge, A.C., Christman, G.M. and Gill, J.S. (1996) Luteal support with both estradiol and progesterone after clomiphene citrate stimulation for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 66:587–592.
16. Miles RA et al: “Pharmacokinetics and endometriale tissue levels of progesterone after admnistration by intramuscolar and vaginal routes: a comparative study”. Fertil Steril 1994;62:485-490.
17. Ben-Nun, I., Jaffe, R., Fejgin, M.D., and Beyth, Y. Therapeutic maturation of endometrium in in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril. 1992; 57: 953–962
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