Stimolazione ovarica controllata (COH) con clomifene citrato

Ultimo aggiornamento 19/07/2023

Il clomifene citrato (CC) è un antagonista recettoriale degli estrogeni, ma  possiede anche una modesta attività agonista. Si può quindi definire un modulatore selettivo recettoriale (SERM) degli estrogeni. 

Meccanismo d’azione – 

A livello ipotalamico e, in minor misura a livello ipofisario, esercita nei confronti con gli estrogeni un’azione antagonista di tipo recettoriale e in tal modo annulla l’effetto feed-back negativo degli estrogeni a livello ipotalamo-ipofisario. In effetti mima una situazione di ipoestrogenemia e di conseguenza induce un’azione feedback positiva sulla secrezione e rilascio di Gn-RH,  FSH e LH (1-5)  con il risultato finale del reclutamento, accrescimento e maturazione di un certo numero di follicoli primari: iperstimolazione della crescita follicolare (COH). È evidente quindi come il CC possa esplicare la sua azione solo in pazienti con un asse ipotalamo-ipofisario integro.

Il farmaco interagisce anche nei processi steroidogenetici a livello ovarico, facilitando la conversione degli androgeni in estrogeni ad opera dell’aromatasi, 

Effetti collaterali:

• il CC induce una deplezione prolungata dei recettori estrogenici
• il CC a livello uterino, cervicale e vaginale svolge un’azione anti-estrogenica, ostacolando l’impianto e l’iniziale sviluppo embrionario. Tuttavia vari studi hanno dimostrato una trascurabilità del dato alle dosi generalmente utilizzate in ambito clinico (6-12). 

Clomifene e iperstimolazione ovarica controllata (COH)  – Il clomifene è il farmaco più utilizzato per la terapia dell’infertilità femminile. Costituisce il farmaco  ideale per l’induzione dell’ovulazione nelle donne anovulatorie PCOS e per l’iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle stesse pazienti PCOS. E’ inoltre il principale presidio terapeutico per la LUF Syndrome.

PROTOCOLLO STANDARD DI INDUZIONE DI OVULAZIONE CON CLOMIFENE

• CC 50-150 mg/die dal  3-7° oppure dal 5-9° giorno del ciclo 
• In caso di fallimento, le dosi di CC possono essere aumentate di 50 mg/die nei cicli successivi, fino ad un massimo di 200 mg/die
• HCG 5.000 UI (Gonasi® HP) i.m. quando il follicolo maggiore è ≥18 mm
• IUI 36 hours dopo HCG  oppure rapporti programmati in periodo periovulatorio
• HCG 2.000 (Gonasi® HP) UI im 6 giorni dopo la prima dose di HCG 
• Progesterone vaginale gel (Crinone 8%^® gel vaginale) o capsule vaginali/os (Progeffik® cps molli 100, 200 mg): per 20 giorni dopo l’ovulazione
• Etinil-Estradiolo 0.05 mg/die per os dal 7-8° giorno del ciclo per 5-26   giorni  oppure Estradiolo valerato  2 mg/die (Progynova^® cpr 2 mg: una compressa al dì).

L’ovulazione avviene 5-10 giorni dopo l’ultima compressa di Clomifene. Il follicolo pre-ovulatorio raggiunge un diametro di 22-24 mm, superiore a quello di un ciclo spontaneo, prima di scoppiare.  

I cicli ovulatori indotti con clomifene citrato  presentano caratteristiche, evidenziabili ecograficamente,  diverse rispetto all’ovulazione presente nei cicli spontanei. In genere il follicolo deve raggiungere dimensioni maggiori, rispetto ai cicli spontanei (Ø 23-25 vs 21-23 mm) per poter scoppiare. Inoltre i diversi follicoli in maturazione presentano diversità di crescita molto più marcata rispetto all’iperstimolazione con àgonadotropine. 

Clomifene e muco cervicale – A livello della cervice uterina, il CC  esercita un’azione antiestrogenica, negativa per l’outcome gravidico. Gli estrogeni inducono la secrezione di grandi quantità di muco chiaro e  filante da parte delle ghiandole cervicali  mentre il CC, come il progesterone, inibisce l’attività secretoria delle ghiandole cervicali.

Per contrastare  questo effetto collaterale negativo fu introdotta una supplementazione con estrogeni   esogeni: 2-4 mg/die (Progynova® cpr 2 mg) dal 3° giorno di somministrazione di clomifene per  5-25 giorni monitorando le caratteristiche della cervice uterina e del muco cervicale esaminato al M.O. (fern-test e  spinbarkeit).

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  da

1. esame, espresso in numeri da 0 a 3, della quantità di muco cervicale,
2. grado di beanza dell’orificio uterino esterno
3. Fern-test: Una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire”, aspira il muco cervicale e lo deposita su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservato al M.O.. In fase pre-ovulatoria e con buoni livelli di estradiolo si osservano delle formazioni “a foglia di felce” da cui il nome “fern-test” e dovute alla cristallizzazione dei sali di NaCl contenuti nel muco. La complessità delle ramificazioni, 1-2-3-4° tipo,  è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.
4. SPINNBARKEIT: misura dell’estensibilità del muco cervicale.   La quantità del muco cervicale è valutata empiricamente. Il muco cervicale viene stirato all’esterno con una bacchetta di polietilene (oppure fra due vetrini, v. foto) fino a chè non si rompe (spinbarkeit): il grado di resistenza viene espresso in numeri. Prima dell’ovulazione lo spinnbarkeit raggiunge la lunghezza di 10-13 mm.

Punteggio cervicale sec. Insler: 0-3:  insufficiente maturazione follicolare; 10-12:  maturazione ottimale. 

La presenza di polvere o di particelle varie sul vetrino può impedire il fenomeno della cristallizzazione. La persistenza della cristallizzazione nella seconda metà del ciclo può essere dovuta a mancanza di ovulazione o a deficit del corpo luteo. 

Outcome gravidico: la stimolazione ovarica con CC presenta un outcome gravidico, dopo 6 cicli, del 40% in caso di disovulazione, ostilità cervicale e sterilità inspiegata, del 20% circa nelle pazienti endometriosiche e solo del 15% in caso di sterilità da fattori patologici maschili (oligo-astenospermia). 

      Prodotti commerciali contenenti clomifene: Clomid^® e Serofene^® cpr 50 mg.  Il Clomid^®  contiene lattosio pertanto risulta controindicato in pazienti affetti da intolleranza al galattosio, deficit enzimatico di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio. Inoltre potrebbero comparire effetti collaterali a carico dell’apparato visivo, annebbiamenti ed opacizzazione che potrebbe render pericolosa la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari.

Clomifene citrato e L-Carnitina (L-Carnitin Foodspring cpr, Carnidyn plus bustine) nel trattamento dell’oligo-astenospermia: Il trattamento con clomifene citrato e L- carnitina si è rivelato un passo sicuro ed efficace nel  trattamento dell’infertilità maschile idiopatica, aumentando numero e motilità degli spermatozoi (34).

In caso di clomifene-resistenza, si può ricorrere all’associazione con tamoxifene (Nolvadex® cpr 10 mg, 20 mg) (35.36) e metformina (37) o gonadotropine short e long protocol con analoghi  per l’induzione dell’ovulazione .  

References list:

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dr. Enzo Volpicelli