Lesioni vulvari pre-neoplastiche (VIN, SIL)

L’importanza dello studio delle lesioni vulvo-vaginali pre-neoplastiche è dovuta al fatto che esse rappresentano il precursore del 90% dei casi di carcinoma vulvo-vaginali e sono in costante aumento.  L’etiologia è prevalentemente dovuta a infezione da HPV.

Le lesioni squamose pre-neoplastiche della vulva sono state riconosciute per la prima volta un secolo fa e, dalla descrizione iniziale, sono stati proposti numerosi termini e schemi di classificazione.

Nel 1986 la l’International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) ha adottato il termine VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia)  per definire con un unico termine le lesioni displastiche ed il carcinoma in situ della vulva sino ad allora identificate con differenti termini quali eritroplasia di Queyrat, morbo di Bowen, displasia bowenoide e distrofia iperplastica con atipia. Le atipie consistono in:

• pleiomorfismo nucleare,
• alterato rapporto nucleo/citoplasma,
• attività mitotica sopra lo strato basale,
• mitosi spesso atipiche.

Queste atipie possono essere accompagnate da coilocitosi, multinucleazione, discheratosi, comprendente talora formazione di perle cornee intraepiteliali, e paracheratosi. 

Il grading VIN, basato sullo spessore dell’epitelio interessato da atipia cellulare, comprende una suddivisione in

1. grado I (atipia lieve)
2. grado II (atipia moderata)
3. grado III: atipia grave o carcinoma in situ  che frequentemente evolve verso il ca. invasivo nel 20-30% dei casi.

Istologicamente VIN di grado I e II sono caratterizzate da ipercheratosi, incrementato spessore degli strati basali con lieve o moderate atipie cellulari, sporadiche mitosi nella parte bassa dell’epidermide, infiltrato infiammatorio cronico dell’epitelio superficiale.

I casi clinici di VIN 1 e 2 corrispondono molto spesso a condilomi piani e iperplasia squamosa con atipie di lieve e moderata gravità. Clinicamente sono caratterizzate da ispessimento della mucosa vulvare e cute perineale associato ad aree biancastre o rosate ricoperte da uno strato cheratinico più o meno spesso.  

VIN III – può essere di tipo indifferenziato (o classico o bowenoide) e differenziato. La forma classica è per lo più presente nelle donne in età fertile, ed è correlata all’infezione da HPV mentre in età senile è presente la forma differenziata non HPV-correlata.

VIN III classica a sua volta può essere suddivisa in:

1. Sottotipo Condilomatoso
2. Sottotipo Basaloide
3. Sottotipo Misto (condilomatoso/basaloide)

Negli anni seguenti, sono state raccolte prove che dimostrano che i VIN 1, 2 e 3 non esistevano su un continuum biologico, come implicava la classificazione. Il VIN 1 consisteva quasi interamente in condilomi acuminati ed era associato a HPV a basso rischio di tipo 6 e 11. Al contrario, VIN 2 e 3 sono associati a tipi di HPV ad alto rischio e presentano un’alta percentuale (30-40%) di progressione verso il carcinoma squamoso (VSCC).

Nel 2004, l’ISSVD ha sostituito il precedente sistema di classificazione di tre gradi con un sistema di grado singolo, in cui solo la malattia di alto grado è classificata come VIN (5). In quel sistema, il VIN è suddiviso in VIN di tipo indifferenziato e VIN differenziato.

Il VIN differenziato ha  un tasso di ricorrenza più elevato (6) e una riduzione della sopravvivenza specifica per il carcinoma a cellule squamose invasivo (7).

Nel 2015 l’ISSVD raccomanda di sostituire il termine VIN in SIL lesione intraepiteliale squamosa a sua volta  classificata come L-SIL (di basso grado) e H-SIL (di alto grado). Infine viene aggiunta un’altra tipologia:  dVIN (Differentiated Vulvar Intraepithelial Neoplasia), HPV-indipendente, come categoria separata………uffàI

VIN non squamose come la Malattia di Paget e il Melanoma vulvare in situ sono rare.

TERAPIA – 

Le donne con HSIL vulvare sono a rischio di cancro vulvare per tutta la vita; per taje motivo il trattamento è raccomandato per tutte le donne con HSIL vulvare. 

La biopsia è indicata per lesioni visibili per le quali non è possibile escludere con sicurezza una neoplasia maligna, lesioni visibili che non rispondono alla terapia abituale, lesioni con schemi vascolari atipici o lesioni che cambiano rapidamente colore, bordo o dimensioni.

La biopsia deve essere eseguita in donne in postmenopausa con apparenti verruche genitali e in donne di tutte le età con sospetto condiloma in cui le terapie topiche hanno fallito.

A causa del potenziale di invasione occulta, se si sospetta il cancro si dovrebbe eseguire un’escissione  ampia, anche se le biopsie escludono la presenza di un carcinoma.  L’escissione deve comprendere margini di almeno 1 cm di tessuto sano attorno alla lesione visibile, ma può essere modificata per evitare lesioni al clitoride, all’uretra, all’ano o ad altre strutture critiche. 

La vulvectomia skinning, che rimuove tutta la cute vulvare, è raramente necessaria, sebbene possa essere utile per i casi di lesioni multifocali confluenti in donne immuno-compromesse.

Invece se l’invasione occulta può essere esclusa con sicurezza, l’HSIL vulvare può essere trattata con una semplce escissione locale, ablazione laser o 5-fluoro-uracile localmente in forma di crema o per infusione endovenosa,  imiquimod (Aldara® crema 5% in bustine) uso off-label, utilizzato anche per verruche e ipercheratosi attiniche.

Ablazione laser – è accettabile per il trattamento dell’HSIL vulvare quando non si sospetta il cancro. Può essere usato per lesioni singole, multifocali o confluenti, sebbene il rischio di recidiva possa essere maggiore rispetto all’escissione (15,16). Densità di potenza appropriata (750-1,250 W/cm²) è fondamentale per evitare lesioni alla coagulazione profonda. La colposcopia facilita la delimitazione dei margini della lesione e l’uso di un micromanipolatore consente l’applicazione di densità ad alta potenza senza sfocature involontarie. Come per l’escissione, deve essere trattato un margine di 0,5–1 cm di cute di aspetto normale. Contrariamente alla sua applicazione alle verruche genitali, quando è accettabile l’ablazione superficiale, il trattamento laser dell’HSIL vulvare richiede la distruzione delle cellule attraverso l’intero spessore dell’epitelio. Nelle aree portanti, le procedure laser devono ablare i follicoli piliferi, che possono contenere HSIL vulvare ed estendersi nel grasso sottocutaneo per 3 mm o più. Di conseguenza, le grandi lesioni vulvose dell’HSIL sulle aree portanti devono essere trattate preferibilmente con escissione chirurgica.

TERAPIA MEDICA 

Studi controllati randomizzati hanno dimostrato che l’applicazione di imiquimod topico al 5% (Aldara crema 5% in bustine) è efficace per il trattamento dell’HSIL vulvare (17,18), sebbene non sia stato approvato dalla Food and Drug Administration americana a questo scopo. Si applica localmente tre volte alla settimana per 12-20 settimane, con valutazione colposcopica ad intervalli di 4-6 settimane durante il trattamento. Le lesioni residue richiedono un trattamento chirurgico. L’eritema e il dolore vulvare possono limitare l’uso. Poiché si ritiene che agisca attraverso immunomodulatori locali, può avere una ridotta efficacia nelle donne immunocompromesse. 

brachiterapia: La brachiterapia (dal greco βραχύς breve, corto), conosciuta anche come radioterapia interna o curieterapia, è una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni è collocata all’interno o vicino alla zona da trattare.

PREVENZIONE  

• Immunizzazione con il vaccino quadrivalente di papillomavirus umano (HPV), efficace contro i genotipi HPV 6, 11, 16 e 45. Esso riduce il rischio di lesione intraepiteliale squamosa vulvare (SIL) nota anche come neoplasia intraepiteliale vulvare (VIN) e deve essere raccomandato per le ragazze di età compresa tra 11 e 12 anni con recupero fino all’età di 26 anni se non vaccinate nell’età target.
• Il fumo di sigaretta è fortemente associato al SIL vulvare (VIN classica) e la sospensione del fumo dovrebbe essere incoraggiata.
• Non ci sono strategie di screening per la prevenzione del cancro vulvare attraverso la diagnosi precoce dell’HSIL vulvare..
• Il rilevamento è limitato alla valutazione visiva con conferma istologica quando necessario.
• Le donne con una risposta completa alla terapia e nessuna nuova lesione durante le visite di follow-up programmate a 6 mesi e 12 mesi dopo il trattamento iniziale devono essere monitorate da un controllo visivo della vulva ogni anno successivo.

References:

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