Classificazione istologica (OMS 1999):
- Tumori delle cellule epiteliali, originano da cellule sulla superficie delle ovaie; rappresentano il (90%) dei tumori ovarici.
- Tumori delle cellule germinali, iniziano nelle cellule che producono gli ovociti. Essi possono essere benigni o maligni. La maggior parte sono benigni.
- Tumori stromali o dei cordoni sessuali, nascono nelle cellule dello stroma ovarico.
1) TUMORI OVARICI EPITELIALI (85%): si formano nelle donne con un età compresa tra 20 e 60 anni circa con una frequenza del 60-70%. Si distinguono cinque sottotipi principali: sierosi (50%), mucinosi (25%), endometriodi (15%), a cellule chiare (5%), tumore di Brenner (1%) e indifferenziati (4).
A) TUMORI OVARICI SIEROSI:
- cistoadenoma sieroso ovarico: 60% dei tumori sierosi,
- cistoadenoma sieroso ovarico borderline: 15% dei tumori sierosi,
- cistoadenocarcinoma sieroso ovarico: 25% dei tumori sierosi, è il tipo più frequente di cancro dell’ovaio.
B) TUMORI OVARICI MUCINOSI: 20% di tutti i tumori ovarici
- cistadenoma mucinoso ovarico: 80% dei tumori mucinosi,
- cistadenoma mucinoso ovarico borderline: 10-15% dei tumori mucinosi. Tumore borderline vuol dire intermedio tra benigno e maligno,
- cistadenocarcinoma mucinoso ovarico: 5-10% dei tumori mucinosi.
C) TUMORI OVARICI ENDOMETRIOIDI: 8-15% di tutti i tumori ovarici
- cistoadenofibroma ovarico, a volte classificato come una categoria separata, piuttosto che sotto gli epiteliali,
- adenofibroma ovarico: può essere sieroso, mucinoso, endometrioide, a cellule chiare o misto,
- cistoadenocarcinofibroma ovarico: estremamente raro.
D) CARCINOMA OVARICO A CELLULE CHIARE: 5% di tutti i cancri ovarici.
E) TUMORE DI BRENNER: 2-3% delle neoplasie epiteliali dell’ovaio, è generalmente benigno e monolaterale; interessa le donne fra i 30-70 anni con un picco in età perimenopausale (50-60 anni).
I tumori di Brenner sono di tipo misto stroma-epiteliale; l’epitelio è di tipo transizionale, simile all’urotelio, epitelio della mucosa vescicale, e sono suddivisi in:
- Tumore benigno di Brenner (fibroma)
- Tumore di Brenner borderline (a basso potenziale maligno)
- Tumore maligno di Brenner
- Carcinoma a cellule transizionali.
I tumori benigni e borderline sono asintomatici e la diagnosi è spesso occasionale durante indagini diagnostiche intrapese per altre patologie; la prognosi è eccellente. I tumori di Brenner maligni invece , si manifestano in modo analogo agli altri tipi di cancro ovarico come massa addominale e pelvica con sintomatologia correlata a disturbi di tipo gastrointestinale e urologico.
Macroscopicamente i tumori di Brenner si presentano come neoplasie con diametro variabile 0.5-20 cm. Le forme benigne e bordeline sono masse solide con superficie esterna liscia di colore bianco-marrone; al taglio spesso presentano cisti uniloculate. Le forme maligne hanno superficie esterna irregolare e al taglio sono presenti aree solide, necrotiche ed emorragiche. Istologicamente la neoplasia è composta da epitelio uroteliale. Le forme benigne e borderline mostrano lievi e rare atipie delle cellule; le forme maligne sono caratterizzate da papille rivestite da epitelio atipico, con aree di necrosi ed emorragia. Vi possono essere inoltre aree composte da cellule che producono muco.
2) TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI DELL’OVAIO (5% delle neoplasie ovariche): derivano dalle cellule germinali che danno origine agli ovociti. Interessano quasi esclusivamente le donne <30 anni e rappresentano il 5% dei cancri ovarici. Se il tumore ha le caratteristiche della cellula germinale che ancora non è stata fecondata, abbiamo il disgerminoma. Se il tumore ha le caratteristiche della cellula germinale fecondata che si differenzia in senso embrionale, abbiamo il carcinoma embrionale e i teratomi. Se il tumore ha le caratteristiche delle cellule germinali progenitrici della placenta e delle membrane amnio-coriali, si ha il chorioncarcinoma e il tumore del sacco vitellino (o tumore del seno endodermico).
Disgerminoma: il 10-20% di questi tumori insorge durante la gravidanza. Clinicamente si manifesta con una massa addominale e/o pelvica a rapida crescita e con aumento dei livelli sierici di LDH (lattico deidrogenasi) e PLAP (fosfatasi alcalina placentare). La prognosi dipende dallo stadio della malattia.
Macroscopicamente il tumore è una massa solida che può raggiungere i 15 cm di diametro e ha margini lobulati; al taglio è di colore rosso-giallastro con calcificazioni. Nel 10-15% dei casi vi è coinvolgimento bilaterale delle ovaie. Istologicamente il tumore è formato da cellule grandi che si dispongono in nidi e cordoni; commiste vi sono cellule infiammatorie e calcificazioni. All’analisi citogenetica sono presenti anomalie del cromosoma 12.
Carcinoma embrionario: tumore raro dell’ovaio (3% dei tumori germinali dell’ovaio). Le cellule tumorali somigliano alla cellula uovo che è stata fecondata e dunque il tumore è composto da tessuti che somigliano all’embrione. Insorge nelle giovani donne in età prepuberale e si presenta come una massa pelvica e/o addominale; la sintomatologia è legata alla produzione da parte delle cellule tumorali di un ormone, la β-hCG, che causa pubertà precoce, alterazioni del ciclo mestruale e talora sintomatologia gravidica (nausea, vomito). La prognosi è legata allo stadio della malattia ma nel 50% dei casi la diagnosi è effettuata in fase tardiva con presenza di metastasi. Macroscopicamente il tumore è una neoplasia solida monolaterale, con diametro >15 cm; al taglio si presenta di colorito grigiastro con aree di necrosi ed emorragia. Istologicamente il tumore è composto da cellule di grandezza variabile che si dispongono a formare ghiandole o papille frammiste ad aree di necrosi. Possono essere presenti nidi di cellule che somigliano al sacco vitellino o al disco placentare. La terapia è chirurgica e chemioterapica.
Teratomi: I teratomi sono tumori composti da tessuti che somigliano a quelli di un piccolo feto e si suddividono in maturi, immaturi e “specializzati”.
Teratoma maturo (o cisti dermoide dell’ovaio): sono tumori benigni che si generano dalla fusione anomala di due cellule germinali (partenogenesi) e costituiscono il 20-40% di tutti i tumori ovarici e più del 95% dei tumori a cellule germinali. Clinicamente sono tumori a lenta crescita, asintomatici e insorgono nelle donne di età compresa tra i 20 e i 40 anni. La prognosi è eccellente. Macroscopicamente sono lesioni monolaterali del diametro <10 cm, a superficie polilobulata. Al taglio è presente materiale pilo-sebaceo e sulla superficie interna sono presenti nidi solidi contenenti denti e osso. Istologicamente il tumore è composto da tutti i tessuti che compongono il corpo umano e quindi possiamo vedere, in varia percentuale, tessuto tiroideo, intestinale, polmonare, tessuto nervoso, epatico e altro.
Teratoma specializzato: variante caratterizzata a livello istologico dalla presenza di un solo tessuto. Nella maggior parte dei casi il tessuto rappresentato è quello tiroideo e si parla infatti di “struma ovarii”. Altri teratomi specializzati sono i carcinoidi (che insorgono in età adulta e sono associati a produzione di ormoni e causano dunque sindromi endocrine) e i tumori neuro-ectodermici (formati esclusivamente da tessuto nervoso).
Teratoma immaturo: variante caratterizzata dalla presenza di tessuti che sono “immaturi”, cioè non ben sviluppati. Si presentano come masse addominali e clinicamente con elevati livelli sierici di AFP. La prognosi è eccellente nei primi stadi di malattia. Macroscopicamente sono tumori di alcuni centimetri a consistenza solida e al taglio si presentano cistici. Istologicamente, a seconda della percentuale di tessuto immaturo che viene identificato, i tumori si classificano in Grado 1 (poco tessuto immaturo), grado 2 (tessuto immaturo in quantità moderata) e grado 3 (tessuto immaturo in quantità elevata).
- teratoma ovarico: il più comune tumore benigno primario dell’ovaia,
- teratoma ovarico maturo,
- teratoma ovarico immaturo,
- teratomi specializzati dell’ovaio,
- Chorion-carcinoma: Il choriocarcinoma è un tumore che si può sviluppare in assenza o in presenza di gravidanza. Il chorion-carcinoma non gravidico è un tumore ad alto grado di malignità che rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori a cellule germinali. Nella maggior parte dei casi si presenta come parte di un tumore misto. Il chorion-carcinoma ovarico primario puro è estremamente raro, insorge dalla placenta e metastatizza all’ovaio. Il choriocarcinoma colpisce le donne giovani, <20 anni, e si presenta come una massa addominale e /o pelvica a rapida crescita che può provocare emoperitoneo e manifestazioni endocrine dovute alla produzione di β-hCG. Spesso al momento della diagnosi sono presenti metastasi polmonari. La prognosi non è buona e comunque dipende dallo stadio della malattia. Macroscopicamente il tumore è una lesione del diametro di alcuni centimetri, emorragica al taglio. Istologicamente è formata da cellule sinciziali placentari, commiste a vaste aree di necrosi e di emorragia.
Carcinoma del sacco vitellino: per frequenza è il secondo tumore a cellule germinali maligno più frequente (20% di tutte le neoplasie a cellule germinali). Interessa specialmente le bambine e le giovani donne. Si presenta come un tumore a rapida crescita che determina dolore addominale; clinicamente. E’ presente aumento dell’AFP (alfa-feto-proteina) e del CA-125. La prognosi è eccellente se il tumore viene diagnosticato agli stadi iniziali. Macroscopicamente il tumore è una lesione monolaterale, del diametro di alcuni centimetri di colorito grigiastro. Istologicamente il tumore è formato da cellule disposte in microcisti e piccole papille e che talora formano ghiandole che somigliano a quelle presenti nell’intestino o nell’endometrio e, caratteristici, sono i corpi di Schiller-Duval, formazioni simili ai glomeruli. All’esame citogenetico sono presenti alterazioni del cromosoma 12.
- Tumore maligno misto a cellule germinali dell’ovaio
3. TUMORI STROMALI OVARICI: 8-10% DELLE NEOPLASIE OVARICHE
I tumori stromali ovarici derivano dalle cellule stromali che circondano l’ovocita. Ci sono poi altre cellule stromali poco sviluppate nelle donne, le cellule di Sertoli-Leydig, che sono predominanti invece nella gonade maschile e che hanno anche attività endocrina.
- fibroma ovarico: 4% dei tumori ovarici
- tecoma ovarico: 5% dei tumori ovarici,
- Tumore stromale sclerosante dell’ovaio
- Tumore a cellula della granulosa
- Tumore a cellule di Sertoli-Leydig
- Carcinosarcoma ovarico: <1%
Fibroma ovarico
Il fibroma è una neoplasia benigna, tipicamente monolaterale, e costituisce meno del 10% delle neoplasie primitive dell’ovaio. Insorge dalla quarta decade di vita e può essere asintomatico e diagnosticato accidentalmente durante esami condotti per altre patologie, o manifestarsi con dolore addominale-pelvico, causato dalla torsione sul suo asse. Macroscopicamente è una lesione nodulare del diametro variabile da pochi millimetri a qualche centimetro, a margini netti e di consistenza solida. Al taglio è bianco ed omogeneo, talora con aree cistiche. Istologicamente è formato da cellule fusate, tutte uguali tra loro. La prognosi è eccellente e la chirurgia è risolutiva.
I fibromi ovarici possono insorgere nelle pazienti con sindrome di Gorlin; in questo caso sono bilaterali e si manifestano prima dei 30 anni. Questa sindrome è caratterizzata da tumori della pelle, anomalie scheletriche e altri tumori che si manifestano con l’aumentare dell’età.
Tecoma ovarico
Il tecoma è composto da cellule adipose che somigliano alle cellule della teca ovarica e da altre cellule stromali. Insorge in post-menopausa e può essere associato a neoplasie dell’endometrio. Si presenta come massa addominale o viene diagnosticato dopo indagini per sanguinamento vaginale causato dal tumore dell’endometrio. Nel 10% dei casi alcune cellule del tumore producono androgeni e dunque il tumore provoca una “sindrome virilizzante”, caratterizzata irsutismo, amenorrea, abbassamento del timbro della voce. Questi tumori sono di per sé benigni e la chirurgia è risolutiva. Macroscopicamente il tecoma si presenta come massa tondeggiante di colorito giallo (per l’abbondante presenza di lipidi) e al taglio è solido con focali aree di emorragia. Nelle donne giovani sono frequenti ed estese le aree calcifiche. Istologicamente il tumore è formato da cellule tonde (simili a quelle della teca) e da cellule fusate, in varia proporzione.
Una rara variante è il tecoma luteinizzato con peritonite sclerosante, che colpisce le donne nella terza e nella quarta decade di vita. L’eziologia è ancora sconosciuta; in questa entità il tecoma si associa ad alterazioni del peritoneo (peritonite sclerosante). Il peritoneo si ispessisce e determina alterazione della funzionalità dell’intestino, causando pseudo occlusioni e dolori addominali. A volte è colpita anche la pleura, e si genera versamento pleurico. In questo caso, sono affette da tecoma entrambe le ovaie e la neoplasia può raggiungere anche i 30 cm di diametro.
Tumore stromale sclerosante dell’ovaio
È una rara neoplasia benigna che costituisce circa il 2-6% di tutti i tumori stromali dell’ovaio, insorge in età giovanile e la prognosi è eccellente. Nella maggior parte dei casi è monolaterale. Macroscopicamente è una neoplasia a margini lobulati e a superficie esterna liscia, con diametro che può raggiungere anche i 20 cm. Al taglio il tumore è delimitato da tessuto ovarico residuo mentre la parte centrale può essere cistica. Tra la parte centrale cistica e la parte esterna costituita da ovaio residuo, vi è una parte solida di colorito giallastro che può contenere aree emorragiche. Istologicamente la neoplasia è formata da cellule che si dispongono a nidi e da vasi interposti.
Tumori dei cordoni sessuali: I tumori dello stroma gonadico (cellule di Leydig) e/o dei cordoni sessuali (cellule di Sertoli) rappresentano circa l’8% dei tumori ovarici e si sviluppano nelle cellule del tessuto stromale dell’ovaio. Dato che queste cellule sono ormono-secernenti, si riscontreranno alterazioni ormonali da iperproduzione steroidea. All’interno di questo gruppo, i tumori considerati maligni sono il tumore a cellule della granulosa che rappresenta il più comune tumore maligno dei cordoni sessuali e l’androblastoma o tumore delle cellule di Sertoli-Leydig che si presenta con una frequenza dello 0.5% fra tutti i tumori ovarici. Altri tumori maligni dei cordoni sessuali sono quelli con tubuli anulari (S.C.T.A.T.) che si riscontrano frequentemente nella sindrome di Peutz-Jeghers, i tumori stromali indifferenziati e i fibrosarcomi. I tumori ovarici S.C.T.A.T. (Tumore dei Cordoni Sessuali con Tubuli Anulari) sono quasi sempre piccoli, multifocali, bilaterali e benigni ma possono ritrovarsi forme maligne.
Tumore a cellule della granulosa dell’età adulta (>18 anni): può manifestarsi in ogni età >18 anni ma raggiunge il picco nelle donne in peri- e post-menopausa. Le cellule che lo compongono producono estrogeni e dunque causano iperestrogenismo e conseguente menometrorragia, lesioni endometriali e carcinoma dell’endometrio. La sintomatologia è collegata alla massa addominale o pelvica o ad emoperitoneo provocato da rottura della neoplasia. Nel 95% dei casi il tumore è monolaterale e a bassa potenzialità maligna, ma facile alle recidive. La prognosi dipende dallo stadio al momento della diagnosi. Macroscopicamente il tumore si presenta come una lesione nodulare del diametro di circa 10 cm, ma che può raggiungere i 30 cm, con superficie irregolare. Al taglio si osserva alternanza di aree cistiche e solide ed emorragiche. Istologicamente le cellule tumorali della granulosa si dispongono in nidi, in cordoni o in piccole papille e possono essere commiste a cellule fusate.
Tumore a cellule della granulosa giovanile: rappresenta il 10% dei tumori dell’ovaio insorti nelle donne di età <20 anni. La crescita è aggressiva. La prognosi è legata allo stadio della malattia al momento della diagnosi. Questo tumore, come la controparte a insorgenza in età adulta, produce estrogeni e dunque spesso si manifesta con pubertà precoce. Altri sintomi sono masse addomino-pelviche, dolore addominale, emoperitoneo. L’aspetto macroscopico e istologico è sovrapponibile al tumore a cellule della granulosa dell’adulto. La terapia, in caso di lesione monolaterale, prevede ovariectomia, controllo controlaterale e prelievo bioptico endometriale. Invece, in caso di localizzazione bilaterale o monolaterale con rottura della capsula, occorre procedere con annessiectomia bilaterale + isterectomia totale intrafasciale + polichemioterapia.
Tumori a cellule di Sertoli-Leydig
Questi tumori sono formati dalle cellule del Sertoli-Leydig, che producono ormoni maschili. Le cellule di Leydig secernono testosterone e diidrotestosterone. Le cellule di Sertoli secernono inibina e convertono il testosterone prodotto dalle cellule di Leydig in DHT ed estradiolo. Questi tumori hanno il picco di incidenza intorno ai 25 anni; le forme meno differenziate e quindi più aggressive colpiscono un’età inferiore, le forme più differenziate e quindi meno aggressive colpiscono le donne in età avanzata. Pur derivando da cellule che secernono ormoni, non sempre questi tumori li producono in abbondanza e spesso i primi stadi della malattia sono asintomatici. Solo un terzo delle pazienti si presenta con sindromi virilizzanti.
Esistono 5 categorie istologiche di tumori a cellule di Sertoli-Leydig:
-Tumore a cellule di Sertoli-Leydig ben differenziato,: colpisce le donne di 20-40 anni; è raro e presenta un’architettura tubulare, con tubuli spesso aperti, pervi e più raramente solidi. composti da cellule Sertoli-like alternate a bande di stroma contenenti cellule di Leydig.
–Tumore a cellule di Sertoli-Leydig moderatamente differenziato;
-Tumore a cellule di Sertoli-Leydig scarsamente differenziato, che colpisce le bambine e le adolescenti;
–Variante retiforme, caratterizzata da una crescita con aree cistiche alternate ad aree solide, che fanno somigliare il tumore alla rete testis del testicolo
–Variante con elementi eterologhi, caratterizzati dalla presenza di tessuti di altri organi (esempio, con componente di tipo gastro-intestinale).
Macroscopicamente il tumore appare come una neoplasia ovoidale con superficie irregolare, con diametro maggiore che può raggiungere i 15 cm. Al taglio vi è alternanza di aree solide e cistiche. Queste caratteristiche sono comuni a tutte le varianti istologiche. La prognosi del tumore è strettamente correlata allo stadio della malattia. Due ulteriori varianti sono:
–Tumore a cellule del Sertoli puro, composto cioè solo da cellule del Sertoli. Questo tumore, che ha una buona prognosi, insorge nelle donne in età riproduttiva e si può manifestare con sindromi virilizzanti. Può insorgere inoltre nell’ambito della sindrome di Peutz-Jeghers (pigmentazione delle mucose, polipi amartomatosi -composto da elementi di varia origine embrionale, i quali sono comunque, da un punto di vista istologico, dei tessuti normali- del tratto gastro-intestinale, rari carcinomi del tratto gastrointestinale e adeno-carcinoma della cervice uterina).
Carcino-sarcoma ovarico: Il carcino-sarcoma dell’ovaio è una neoplasia dell’età avanzata (>60 anni) che costituisce l’1% di tutte le neoplasie maligne di quest’organo.
Trattasi di neoplasia mista o bifasica composta da elementi epiteliali e mesenchimali maligni ad alto grado. nella componente carcinomatosa è rappresentata da tessuto sieroso o endometrioide o misto. La componente sarcomatosa si distinguono elementi mulleriani (fibrosarcomi, leiomiosarcomi e sarcoma endometriale stromale) ed elementi non mulleriani (rabdomiosarcomi, condrosarcomi, osteosarcomi e liposarcomi). Macroscopicamente si presenta come una massa solido-cistica con emorragia e necrosi.
La diagnosi purtroppo avviene quasi esclusivamente in fase avanzata, per cui risulta essere a prognosi infausta (194). L’iperespressione p53 è associata a stadio avanzato e ridotta sopravvivenza (195).
La terapia del carcino-sarcoma ovarico prevede l’exeresi chirurgica citoriduttiva per gli stadi I-II-III FIGO e la chemioterapia con Cisplatino 75 + Taxolo 175 mg/mq,mg/mq o Ifosfamide 5 gr/mq per 6-7 cicli e la sola chemioterapia per lo stadio IV (196).
4) ALTRI:
- Carcinoma indifferenziato dell’ovaio: ~4% di tutti i tumori ovarici
- carcinoma a cellule squamose dell’ovaio
- Linfoma ovarico
- Linfoma primario dell’ovaio
- Coinvolgimento secondario dell’ovaio con linfoma
- Metastasi all’ovaio
- Tumore di Krukenburg: masse ovariche bilaterali derivanti da carcinomi gastrointestinali
- Altre lesioni metastastiche all’ovaio
