Cancro dell’ovaio

Ultimo aggiornamento 13/11/2023

EPIDEMIOLOGIA – Il cancro dell’ovaio interessa l’1.7% di tutta la popolazione femminile mondiale con 165.000 nuovi casi ogni anno nel mondo, di cui 4.000 in Italia. E’ la seconda per frequenza tra le neoplasie ginecologiche ed è quella con la più alta mortalità (70%)  a causa soprattutto della diagnosi tardiva (1-5).

I fattori etiologici del cancro ovarico sono ancora  da definire completamente anche se sono state individuate specifiche alterazioni genetiche, endocrine  e fattori familiari.

Nonostante la bassa incidenza, la mortalità è  molto elevata (70%) a causa della scarsa ed aspecifica sintomatologia delle fasi iniziali che rende difficile la diagnosi precoce  della malattia.

La terapia è chirurgica per gli stadi I-II-III supplementata dalla chemioterapia con i sali di platino da solo o in associazione. La chemio è la terapia di prima scelta per  ca. ovarico al IV° stadio. Nonostante i progressi raggiunti dalla terapia, esiste ancora un’alta percentuale di recidive a causa di una sempre maggiore chemioresistenza (6-10).

Incidenza: Il cancro dell’ovaio colpisce la popolazione femminile in una percentuale di 1.7%. L’incidenza varia a livello internazionale, con i tassi più alti in Nord America e Nord Europa e i più bassi in Giappone, Africa e nei paesi in via di sviluppo. I tassi di incidenza età-specifici mostrano che è piuttosto raro prima dei 40 anni, aumenta dopo i 40 e raggiunge i valori massimi tra i 50 e 69 anni (1-6). In Italia il tasso d’incidenza standardizzato relativo ai dati dei Registri Italiani Tumori negli anni 1993-1998 è pari a 1,3% (1-3). E’ la causa principale (5%) di morte per neoplasie ginecologiche negli Stati Uniti e nei Paesi Occidentali. Muoiono più donne per questo tipo di neoplasia che per il carcinoma della cervice e dell’endometrio considerati insieme. Risulta al 5° posto per frequenza fra tutte le neoplasie maligne dopo il cancro al pancreas, colon, stomaco e retto ed è in modesta regressione negli ultimi 10 anni.  Negli ultimi anni si assiste ad un lieve decremento dell’incidenza e della mortalità per cancro ovaio specialmente nell’Italia meridionale (48,49) da attribuire probabilmente all’aumentato utilizzo dei contraccettivi orali e alla migliorata organizzazione ospedaliera.

EZIOLOGIA: l’eziologia e la patogenesi di questa neoplasia non sono ancora ben definiti. Studi epidemiologici indicano incidenze maggiori nelle pazienti con disfunzione ovarica (PCOS), nelle nullipare, nelle pazienti con anamnesi di poliabortività, e nelle pz. che utilizzano farmaci induttori dell’ovulazione come il clomifene e le gonadotropine. Anche l’obesità ed il fumo sembrano avere un ruolo nell’etiopatogenesi del cancro ovarico. La teoria dell“ovulazione incessante” di Fathalla sembra essere l’elemento fondamentale del processo etiologico del cancro ovarico che prevede un’anomalia nel processo di riparazione dello stigma ovulatorio sulla superficie ovarica (50). Se durante la vita una donna ha molte ovulazioni, poche gravidanza e  periodi di allattamento molto brevi, ha un rischio maggiore di cancro ovarico.  La terapia estrogenica sostitutiva (HRT) in menopausa sembra incrementare il rischio di cancro ovarico in caso di somministrazione HRT  >11 anni (20-22).

Ogni gravidanza riduce il rischio di cancro ovarico di circa il 10% (209) e anche l’allattamento e la sezione e legatura delle tube sembrano ridurre il rischio di ca. ovarico. I contraccettivi orali, tramite il loro effetto ovariostatico,  riducono il rischio di cancro ovarico dell’11% per ogni anno di terapia sia nelle pazienti con anamnesi familiare oncologica positiva sia nella popolazione generale (210). 

Eziologia  genetica:  Le principali sindromi genetiche correlate al carcinoma ovarico attualmente conosciute sono la sindrome del carcinoma mammario-ovarico (HBOC), la sindrome specifica del carcinoma ovarico e la sindrome di Lynch tipo II. Accenneremo inoltre ad altre sindromi meno importanti correlate al cancro ovarico.

1. la sindrome del carcinoma mammario-ovarico (HBOC), legata a una mutazione ereditaria dei geni BRCA-2 e soprattutto BRCA-1, responsabile del 12% delle neoplasie maligne dell’ovaio (95-97). Questa sindrome è caratterizzata dal riscontro in numerosi membri della stessa famiglia affetti di
   carcinoma della mammella e/o dell’ovaio (tipicamente 5 o più casi in familiari di  primo e secondo grado) o almeno 3 casi di carcinoma mammario od ovarico a insorgenza precoce, cioè prima dei 50 anni di età. nelle donne con forme ereditarie di cancro ovarico-mammario. Il locus di suscettibilità della  BRCA-1 è localizzato sul cromosoma 17q12-21 mentre il gene BRCA-2 è localizzato sul cromosoma 13q12-13 (98).               E’ probabile che BRCA-1 sia un gene oncosoppressore e la proteina sintetizzata agisca come regolatore negativo della crescita tumorale (3). E’ stato descritto un gran numero di mutazioni di BRCA-1. Nella maggioranza dei casi si tratta di mutazioni “frameshift” o senza senso e nell’86% dei casi si ha la produzione di proteine troncate (46,47). Tra le donne ebree Ashkenaziti, discendenti da gruppi originari dell’Europa Centro-Orientale, la stima dei portatori di mutazioni founder a carico dei geni BRCA1 e BRCA2 è circa del 2,5% (99-120). Le mutazioni dei geni BCRA-1 e 2 possono causare inoltre l’insorgenza dell’anemia di Falconi     
2. la sindrome specifica del carcinoma ovarico: 10-15% dei casi
3.  la sindrome di Lynch tipo II, che può includere i carcinomi del colon, della mammella, dell’endometrio, del primo tratto gastrointestinale e dell’ovaio ed è generalmente associata a una storia familiare di neoplasie a comparsa precoce.
4. Sindrome di Cowden: rara malattia ereditaria, autosomica dominante. Fu descritta per la prima volta nel 1963 e prese il nome dalla prima famiglia nella quale la sindrome fu studiata. E’ dovuta ad una mutazione del gene oncosoppressore  PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) situato nel cromosoma 10 nel locus 10q23.2. La funzione di PTEN è quella di modulare correttamente  i processi della via PI3K/Akt/mTOR che governa la proliferazione cellulare e l’apoptosi (139-169). Quasi sempre si ritrova un’associazione tra tumori ovarici e tumori cerebrali;
5. Sindrome di Gorlin anche nota come sindrome del carcinoma nevico delle cellule basali (Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome – NBCCS), è una malattia ereditaria caratterizzata da un’ampia
   gamma di anomalie dello sviluppo e dalla predisposizione alle neoplasie.                                                                              L’NBCCS è causata dalle mutazioni del gene PTCH1 e si trasmette con modalità autosomica dominante a penetranza completa e espressività variabile.  I raggi solari ultravioletti (UV) sono i principali agenti responsabili  di questi tumori, e le persone con pelle chiara sono particolarmente a rischio. I NBCC sorgono in piccoli numeri sulla pelle esposta al sole specialmente nelle persone >50 anni, anche se i più giovani possono anche essere colpiti. NBCCS ha un’incidenza di 1 su 50.000-150.000 con una maggiore incidenza in Australia. NBCC possono comparire anche  in aree del corpo che generalmente non sono esposti alla luce solare, come le palme delle mani e le piante dei piedi (176-178).
   
6. La sindrome di Peutz Jeghers (poliposi intestinale amartosica e pigmentazione muco-cutanea), sindrome autosomica dominante caratterizzata geneticamente  da una mutazione del gene oncosoppressore STK11 situato sul cromosoma 19,  si associa ai tumori dei cordoni stromali sessuali dell’ovaio, piccoli, multifocali e bilaterali: S.C.T.A.T. (Tumore dei Cordoni Sessuali con Tubuli Anulari).
7. Alterazioni del gene CDK12  (Cyclin-Dependent Kinase 12): Il complesso Cdk12 / CycK è un oncosoppressore in quanto promuove l’espressione di un sottoinsieme di geni RNA polimerasi II, compresi quelli che dovrebbero provvedere al mantenimento della stabilità genomica e  alla riparazione del DNA danneggiato. Ovviamente tale funzione oncosoppressiva non viene esercitata in caso di alterazioni del gene CDK12 con conseguente incremento del rischio oncologico soprattutto a carico dell’ovaio (186-193).
8. Disgenesia gonadica (genotipo 46XY puro o mosaiforme): sviluppa gonadoblastomi

Familiarità: l’anamnesi  familiare positiva è il fattore di maggior rischio (5%) di tutti i tumori maligni ovarici (170,171). Le donne con un familiare di primo grado affetto da ca. ovarico o mammario o del colon hanno un rischio pari al 5% rispetto all’1,7% della popolazione generale di sviluppare un ca. ovarico. Nelle famiglie con due o più familiari di primo grado affetti il rischio può superare il 50% (90-94). Si riconoscono tre tipi di tumori maligni con ricorrenza familiare ed eredità autosomica dominante:

1) Site-specific ovarian cancer syndrome:  si evidenzia solo cancro ovarico. 

2) Breast and ovarian cancer syndrome: familiare associato al carcinoma della mammella;

3) Hereditary non polyposis colorectal cancer syndrome (HNPPC): sindrome familiare neoplastica che include carcinoma colon-rettale non polipomatoso e cancro ovarico. Questa sindrome costituisce il 10-15% dei casi di tumore ovarico ereditario ed è correlata a mutazioni dei geni MLH1 e MSH2.

Fattori di rischio:

• • Età: L’incidenza di carcinoma ovarico aumenta con l’età. E’ virtualmente nulla al di sotto dei 20 anni, anche tra le portatrici di mutazioni dei geni BRCA1/2, rimane molto bassa fino ai 30 anni, mentre cresce linearmente nel periodo 40-50 anni  e poi con una velocità minore fino all’ottava decade di vita, quando si registra il tasso più alto. Il tasso di incidenza passa da 1,7% 40 anni a 5,4% a 75 anni, e più di un terzo dei carcinomi ovarici vengono diagnosticati in donne di età >65 anni (15).
  • fumo: ritenuto un importante fattore di rischio dalla maggior parte degli studiosi che hnno riscontrato un forte  rapporto fra il fumo ed un particolare tipo di cancro ovarico. il tumore mucinoide che rappresenta il 15% di tutti i tumori ovarici.  Ma alcuni AA. al contrario ritengono il fumo un fattore protettivo dal cancro dell’ovaio (10) come i contraccettivi (11) e la legatura delle tube (10,56).
  • Obesità:  le cellule adipose producono adipo-chinine che possono promuovere la proliferazione cellulare (leptine) oppure avere effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare (adiponectina). Le donne obese si trovano come in uno stato infiammatorio cronico anche se di basso livello. Lo stato flogistico è di per se stesso un fattore favorente la proliferazione cellulare e l’insorgenza di tumori. L’’aumento del peso, specialmente in pre-menopausa, provoca una iperproduzione di FSH, LH ed estrogeni che stimola la proliferazione delle cellule ovariche, un fattore di rischio lieve/moderato per lo sviluppo di cancro alle ovaie (43,44). In menopausa, invece, elevati livelli di androgeni come Androstenedione e DHEA-s e bassi livelli di estrogeni sono fattori di rischio per cancro ovarico in done obese (179-185).  Le donne obese, inoltre, tendono ad avere iperinsulinemia, insulino-resistenza  e livelli superiori alla media di IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), ormoni fortemente sospettati di avere legami con alcuni tipi di tumore (50). L’aumento di rischio oncologico è direttamente correlato all’aumento del peso come dimostrato in studi che hanno espresso effetto di un odds ratio (OR), rapporto di rischio, o tasso di incidenza standardizzato e intervallo di confidenza 95% (CI). Non vi era alcuna prova che l’associazione varia per i diversi sottotipi istologici di tumore di ovarico (179-185). 
  • Nulliparità: in base alla teoria dell’ovulazione incessante di Fathalla, se durante la vita una donna ha tante ovulazioni (quindi poche gravidanza e brevi periodi di allattamento) ha un rischio maggiore di tumore alle ovaie.
  • Induttori dell’ovulazione: l’impiego di terapie ormonali per indurre l’ovulazione sembra associato a un aumento del rischio di carcinoma ovarico tra la popolazione generale e tra le pazienti con una predisposizione genetica al carcinoma ovarico. In studi collaborativi caso-controllo si è riscontrato un aumento del rischio di 3 volte (OR 2,8 IC 95% 1,3-6,1) ed è sostanzialmente maggiore fra le nulligravide (OR 27,0) (24).  Data la scarsità di studi prospettici, la non concordanza fra i diversi studi caso-controllo e la presenza di alte percentuali di pazienti PCOS fra le donne esaminate, questi risultati devono essere ulteriormente confermati (25).
  • Terapia ormonale sostitutiva (HRT) prolungata: l’utilizzo di terapie estrogeniche in menopausa appare associato a un lieve aumento del rischio di carcinoma ovarico. Una metanalisi di 9 studi ha evidenziato un aumento di incidenza pari al 15% per le donne che avevano utilizzato terapie estrogeniche e pari al 25% per quelle che lo avevano fatto per più di 10 anni (20). In questi due gruppi di pazienti anche il rischio di morte da carcinoma ovarico era superiore rispetto a quello di donne che non avevano mai utilizzato HRT (RR 1,51 e RR 2,20 rispettivamente) (livello III). Tale aumento di rischio non sembra esistere tra le pazienti che assumono terapie combinate estroprogestiniche, sebbene i dati siano insufficienti a trarre conclusioni su questo punto (21). Non esistono dati sull’effetto della HRT nelle pazienti con una predisposizione genetica al carcinoma ovarico (22,51).
  • Endometriosi (53,54)
  • Familiarità o precedente di cancro alle ovaie, al seno o del colon-retto. Le pz. affette da ca. ovarico con anamnesi familiare positiva rappresentano il 5% di tutte le pz. affette da ca. ovarico.    Nelle famiglie con due o più familiari di primo grado affetti da ca. ovarico, il rischio di sviluppare il ca. ovarico è del 20-50% rispetto all’1.7% della popolazione generale (16,17). 
  • Esposizione perineale al talco in polvere o diaframma vaginale contenente talco
  • HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer), conosciuta anche come Sindrome di Lynch, è una malattia tumorale autosomica dominante caratterizzata da due manifestazioni fenotipiche: La sindrome di Lynch I, che è caratterizzata dall’insorgenza di una neoplasia al colon ad un’età media di circa 45 anni. La sindrome di Lynch II, che oltre al tumore al colon comprende lo sviluppo di neoplasie extracoloniche, a livello dell’endometrio, dell’ovaio, dello stomaco, del tratto urinario, dei dotti biliari.

Modificazione dei fattori di rischio:

Classificazione istologica (OMS 1999): 

1.  Tumori delle cellule epiteliali, originano da cellule sulla superficie delle ovaie; rappresentano il  (90%) dei tumori ovarici.   
2. Tumori delle cellule germinali, iniziano nelle cellule che producono gli ovociti. Essi possono essere benigni o maligni. La maggior parte sono benigni.
3. Tumori stromali o dei cordoni sessuali, nascono nelle cellule dello stroma ovarico.

1) TUMORI OVARICI EPITELIALI (85%): si formano nelle donne con un età compresa tra 20 e 60 anni circa con una frequenza del 60-70%. Si distinguono cinque sottotipi principali: sierosi (50%), mucinosi (25%), endometriodi (15%), a cellule chiare (5%), tumore di Brenner (1%) e indifferenziati (4).

A) TUMORI OVARICI SIEROSI: 

• cistoadenoma sieroso ovarico: 60% dei tumori sierosi,
• cistoadenoma sieroso ovarico borderline: 15% dei tumori sierosi,
• cistoadenocarcinoma sieroso ovarico: 25% dei tumori sierosi, è il tipo  più frequente di cancro dell’ovaio.

B) TUMORI OVARICI MUCINOSI: 20% di tutti i tumori ovarici

• cistadenoma mucinoso ovarico: 80% dei tumori mucinosi,
• cistadenoma mucinoso ovarico borderline: 10-15% dei tumori mucinosi.  Tumore borderline vuol dire intermedio tra benigno e maligno,
• cistadenocarcinoma mucinoso ovarico: 5-10% dei tumori mucinosi.

C) TUMORI OVARICI ENDOMETRIOIDI: 8-15% di tutti i tumori ovarici

• cistoadenofibroma ovarico, a volte classificato come una categoria separata, piuttosto che sotto gli epiteliali,
• adenofibroma ovarico: può essere sieroso, mucinoso, endometrioide, a cellule chiare o misto,
• cistoadenocarcinofibroma ovarico: estremamente raro.

D) CARCINOMA OVARICO A CELLULE CHIARE:  5% di tutti i cancri ovarici.

E) TUMORI DI BRENNER: 2-3% delle neoplasie epiteliali dell’ovaio, sono generalmente benigni e monolaterali.; interessano le donne fra i 30-70 anni con un picco fra i 40-60 anni. 

I tumori di Brenner sono di tipo misto stroma-epiteliale; l’epitelio è di tipo transizionale, simile all’urotelio, epitelio della mucosa vescicale, e sono suddivisi in:

•  Tumore benigno di Brenner (fibroma)
• Tumore di Brenner borderline (a basso potenziale maligno)
• Tumore maligno di Brenner
• Carcinoma a cellule transizionali.

I tumori benigni e borderline sono asintomatici e la diagnosi è spesso occasionale, emerge infatti durante indagini diagnostiche per altre patologie; la prognosi è eccellente. I tumori di Brenner maligni invece , si manifestano in modo analogo agli altri tipi di cancro ovarico come massa addominale e pelvica con sintomatologia correlata a disturbi di tipo gastrointestinale e urologico.
Macroscopicamente i tumori a cellule di Brenner si presentano come neoplasie con diametro >20 cm. Le forme benigne e bordeline sono costituite da lesioni con superficie esterna liscia e al taglio sono generalmente uniloculate; le forme maligne hanno superficie esterna irregolare e al taglio sono presenti aree solide, necrotiche ed emorragiche. Istologicamente la neoplasia è composta da epitelio uroteliale. Le forme benigne e borderline mostrano lievi e rare atipie delle cellule; le forme maligne sono caratterizzate da papille rivestite da epitelio atipico, con aree di necrosi ed emorragia. Vi possono essere inoltre aree composte da cellule che producono muco.

2) TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI DELL’OVAIO (5% delle neoplasie ovariche): derivano dalle cellule germinali che danno origine agli ovociti. Interessano quasi esclusivamente le donne <30 anni e rappresentano il 5% dei cancri ovarici. Se il tumore ha le caratteristiche della cellula germinale che ancora non è stata fecondata, abbiamo il disgerminoma. Se il tumore ha le caratteristiche della cellula germinale fecondata che si differenzia in senso embrionale, abbiamo il carcinoma embrionale e i teratomi.  Se il tumore ha le caratteristiche delle cellule germinali progenitrici della placenta e delle membrane amnio-coriali, si ha il chorioncarcinoma  e il tumore del sacco vitellino (o tumore del seno endodermico). 

Disgerminoma: il 10-20% di questi tumori insorge durante la gravidanza. Clinicamente si manifesta con una massa addominale e/o pelvica a rapida crescita e con aumento dei livelli sierici di LDH (lattico deidrogenasi) e PLAP (fosfatasi alcalina placentare). La prognosi dipende dallo stadio della malattia.
Macroscopicamente il tumore è una massa solida che può raggiungere i 15 cm di diametro e ha margini lobulati; al taglio è di colore rosso-giallastro con calcificazioni. Nel 10-15% dei casi vi è coinvolgimento bilaterale delle ovaie. Istologicamente il tumore è formato da cellule grandi che si dispongono in nidi e cordoni; commiste vi sono cellule infiammatorie e calcificazioni. All’analisi citogenetica sono presenti anomalie del cromosoma 12.

Carcinoma embrionario: tumore raro dell’ovaio (3% dei tumori germinali dell’ovaio). Le cellule tumorali somigliano alla cellula uovo che è stata fecondata e dunque il tumore è composto da tessuti che somigliano all’embrione. Insorge nelle giovani donne in età prepuberale e si presenta come una massa pelvica e/o addominale; la sintomatologia è legata alla produzione da parte delle cellule tumorali di un ormone, la β-hCG,  che causa pubertà precoce, alterazioni del ciclo mestruale e talora sintomatologia gravidica (nausea, vomito). La prognosi è legata allo stadio della malattia ma nel 50% dei casi la diagnosi è effettuata in fase tardiva con presenza di metastasi. Macroscopicamente il tumore è una neoplasia solida monolaterale, con diametro >15 cm; al taglio  si presenta di colorito grigiastro con aree di necrosi ed emorragia. Istologicamente il tumore è composto da cellule di grandezza variabile che si dispongono a formare ghiandole o papille  frammiste ad aree di necrosi. Possono essere presenti nidi di cellule che somigliano al sacco vitellino o al disco placentare. La terapia è chirurgica e chemioterapica. 

Teratomi: I teratomi sono tumori composti da tessuti che somigliano a quelli di un piccolo feto e si suddividono in maturi, immaturi e “specializzati”.
Teratoma maturo (o cisti dermoide dell’ovaio):  sono tumori benigni che si generano dalla fusione anomala di due cellule germinali (partenogenesi) e costituiscono il 20-40% di tutti i tumori ovarici e più del 95% dei tumori a cellule germinali. Clinicamente sono tumori a lenta crescita, asintomatici e insorgono nelle donne di età compresa tra i 20 e i 40 anni. La prognosi è eccellente. Macroscopicamente sono lesioni monolaterali del diametro <10 cm, a superficie polilobulata. Al taglio è presente materiale pilo-sebaceo e sulla superficie interna sono presenti nidi solidi contenenti denti e osso. Istologicamente il tumore è composto da tutti i tessuti che compongono il corpo umano e quindi possiamo vedere, in varia percentuale, tessuto tiroideo, intestinale, polmonare, tessuto nervoso, epatico e altro.
Teratoma specializzato: variante caratterizzata a livello istologico dalla presenza di un solo tessuto. Nella maggior parte dei casi il tessuto rappresentato è quello tiroideo e si parla infatti di “struma ovarii”. Altri teratomi specializzati sono i carcinoidi (che insorgono in età adulta e sono associati a produzione di ormoni e causano dunque sindromi endocrine) e i tumori neuro-ectodermici (formati esclusivamente da tessuto nervoso).
Teratoma immaturo: variante caratterizzata dalla presenza di tessuti che sono “immaturi”, cioè non ben sviluppati. Si presentano come masse addominali e clinicamente con elevati livelli sierici di AFP. La prognosi è eccellente nei primi stadi di malattia. Macroscopicamente sono tumori di alcuni centimetri a consistenza solida e al taglio si presentano cistici. Istologicamente, a seconda della percentuale di tessuto immaturo che viene identificato, i tumori si classificano in Grado 1 (poco tessuto immaturo), grado 2 (tessuto immaturo in quantità moderata) e grado 3 (tessuto immaturo in quantità elevata).

• teratoma ovarico: il più comune tumore benigno primario dell’ovaia,
• teratoma ovarico maturo,
• teratoma ovarico immaturo,
• teratomi specializzati dell’ovaio,
• Chorion-carcinoma: Il choriocarcinoma è un tumore che si può sviluppare in assenza o in presenza di gravidanza. Il chorion-carcinoma non gravidico è un tumore ad alto grado di malignità che rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori a cellule germinali. Nella maggior parte dei casi si presenta come parte di un tumore misto. Il chorion-carcinoma ovarico primario puro è estremamente raro,  insorge dalla placenta e metastatizza all’ovaio.  Il choriocarcinoma colpisce le donne giovani, <20 anni, e si presenta come una massa addominale e /o pelvica a rapida crescita che può provocare emoperitoneo e manifestazioni endocrine dovute alla produzione di β-hCG. Spesso al momento della diagnosi sono presenti metastasi polmonari. La prognosi non è buona e comunque dipende dallo stadio della malattia. Macroscopicamente il tumore è una lesione del diametro di alcuni centimetri, emorragica al taglio. Istologicamente è formata da cellule sinciziali placentari, commiste a vaste aree di necrosi e di emorragia.

Carcinoma del sacco vitellino: per frequenza è il secondo tumore a cellule germinali  maligno più frequente (20% di tutte le neoplasie a cellule germinali). Interessa specialmente le bambine e le giovani donne. Si presenta come un tumore a rapida crescita che determina dolore addominale; clinicamente. E’ presente aumento dell’AFP (alfa-feto-proteina) e del CA-125. La prognosi è eccellente se il tumore viene diagnosticato agli stadi iniziali. Macroscopicamente il tumore è una lesione monolaterale, del diametro di alcuni centimetri di colorito grigiastro. Istologicamente il tumore è formato da cellule disposte in microcisti e piccole papille e che talora formano ghiandole che somigliano a quelle presenti nell’intestino o nell’endometrio e, caratteristici, sono i corpi di Schiller-Duval, formazioni simili ai glomeruli. All’esame citogenetico sono presenti alterazioni del cromosoma 12.

• Tumore maligno misto a cellule germinali dell’ovaio

3. TUMORI STROMALI OVARICI: 8-10% DELLE NEOPLASIE OVARICHE

• Carcinoma indifferenziato dell’ovaio: ~4% di tutti i tumori ovarici
• carcinoma a cellule squamose dell’ovaio
• Linfoma ovarico
• Linfoma primario dell’ovaio
• Coinvolgimento secondario dell’ovaio con linfoma
• Metastasi all’ovaio
• Tumore di Krukenburg: masse ovariche bilaterali derivanti da carcinomi gastrointestinali
• Altre lesioni metastastiche all’ovaio

DIAGNOSTICA

Il cancro ovarico localizzato è generalmente asintomatico. Nella maggioranza delle pazienti con cancro ovarico la diagnosi viene posta casualmente nel corso di visite ginecologiche di routine oppure quando la malattia si è già diffusa oltre la pelvi.  La comparsa di dolore addominale, distensione dell’addome e sintomi urinari di solito indicano una fase avanzata della malattia.  Tuttavia, l’aumento progressivo di un tumore ovarico localizzato può determinare la comparsa di poliuria e stipsi. Diversamente dal carcinoma della cervice o dal carcinoma endometriale, gli episodi metrorragici sono raramente presenti nelle fasi iniziali del cancro ovarico. La diagnosi precoce della malattia di solito avviene in seguito alla palpazione di una massa annessiale asintomatica nel corso di un’esplorazione pelvica di routine. Tuttavia, la maggioranza delle masse ovariche identificate all’esame obiettivo è rappresentata di cisti benigne funzionali che caratteristicamente scompaiono nell’arco di 2-3 cicli mestruali. Masse annessiali che si presentano in donne prima del menarca o dopo la menopausa sono più frequentemente patologiche. Altre cause di masse annessiali includono fibromi uterini peduncolati, endometriosi, neoplasie ovariche benigne e lesioni infiammatorie dell’intestino.  

Sintomatologia: Non ci sono sintomi iniziali e la sintomatologia, che appare solo in fase avanzata, è vaga ed aspecifica. I principali sintomi sono:

• disuria e poliuria
• stipsi
• distensione addominale
• Dolore addominale e pelvico
• stanchezza
• dispnea: è conseguenza di ascite e/o versamento pleurico
• Tosse secca
• lombalgia
• disturbi del ciclo mestruale e metrorragia: da tumori ovarici ormono-secernenti
• Nausea e pirosi gastrica da metastasi addominale e compressione gastrica
• Metrorragie e alterazioni del ciclo sono rari e quasi sempe da attribuire a lesioni ormonosecernenti.

Esame ginecologico:  Con l’esplorazione pelvica bimanuale si palpa in sede annessiale una massa ovarica di diametro >3 cm. Prima della menopausa l’ovaio normale è circa di 2,5 cm. Dopo la menopausa si atrofizza e presenta un diametro <2 cm. In una donna fertile è normale riscontrare un ovaio palpabile, ma dopo la menopausa generalmente ciò indica un tumore ovarico, benigno o maligno. Nonostante non esistano studi che abbiano stimato la sensibilità e la specificità della sola esplorazione bimanuale, si ritiene che il potere predittivo di questa metodica sia basso e gravato da un alto rischio di falsi positivi, specie in epoca premenopausale per la maggiore prevalenza di masse annessiali di natura funzionale (13).

CA-125: I livelli di questa proteina tendono ad essere più elevati in alcune donne con cancro ovarico. I determinanti del CA-125 sono glicoproteine con dimensioni molecolari comprese tra 220 e 1000 kDa. Circa l’80-85% delle pazienti con cancro ovarico presenta livelli di CA- 125 ≥35 U/ml. Purtroppo il 50% circa delle pz. con ca. ovarico allo stadio I-II presenta livelli di CA-125 <65 U/ml. Anche altri tumori maligni possono dar luogo a livelli elevati di CA-125, come i carcinomi dell’endometrio, della cervice, della tuba, del pancreas, della mammella, del polmone e del colon (1). Condizioni non maligne talvolta caratterizzate da valori elevati di CA125 comprendono la gravidanza, l’endometriosi, la malattia infiammatoria pelvica (PID) e i fibromi uterini. Circa 1% delle donne normali ha livelli sierici di CA-125 >35 U/ml. Comunque, in donne in età postmenopausale con una massa pelvica asintomatica e livelli di CA125 ≥65 U/ml la sensibilità del test è del 97% e la sua specificità del 78%. Il dosaggio sierico di CA 125 non è sufficiente per effettuare uno screening di massa per evidenziare il cancro dell’ovaio in fase precoce; nenche associato con l’ETV.

Altri markers: CA 19.9; CA 15.3; CEA; alfa-FP; beta-HCG; LDH 

Mutazioni del gene BRCA-1  e  BRCA-2:  dai leucociti viene estratto il DNA su cui viene eseguita  un sequenziamento completo degli esoni codificanti i geni BRCA1 e BRCA2. 

Dosaggio sierico di FSH, LH, Androstenedione, DHEA-s: bassi livelli sierici di gonadotropine e elevate concentrazioni di androgeni costituiscono un incrementato rischio di cancro ovarico (45)

Ecografia transvaginale (ETV): ha sostituito l’ecografia addominale, più lenta e meno sensibile, ma presenta un significativo numero di risultati falsamente positivi, in particolare modo nelle donne in età premenopausale. L’USG in grado di stimare le dimensioni dell’ovaio, di rilevare masse piccole fino ad 1 cm, e distinguere le lesioni solide dalle liquide. Il color Doppler consente di rilevare la presenza di vascolarizzazione interna alla massa in scansione ed associazione con l’ecografia transvaginale può migliorare l’accuratezza e ridurre l’elevato rischio di risultati falsamente positivi: la percentuale di falsi positivi è maggiore (1-2,5%) per l’ecografia che per il Ca125 (0,1-0,6%). Dal punto di vista morfologico il ca. ovarico può presentarsi con aspetto monoloculare, con aspetto monoloculare ed iperecogenicità inteme, sotto forma di cisti biloculari o multiloculari, tumori cistici con aspetti solidi e tumori con aspetti solamente solidi. le cisti monoloculari semplici possono presentare un tumore maligno nello 0,5% dei casi; le cisti multiloculari presentano l’I% dei casi di malignità; le cisti con aspetti solidi possono presentare il 5-6% dei casi di malignità; le formazioni solide possono presentare il 9% dei casi di malignità. Le componenti solide, le papille, i setti ispessiti sono correlati significativamente con le neoplasie ovariche maligne, incrementando con il loro rilevamento la sensibilità e la specificità dell’indagine ecografica transvaginale.Tra gli aspetti morfologici ecografici di sospetto ricordiamo le formazioni cistiche di dimensioni >5 cm; cisti con pareti leggermente irregolari; presenza di ecogenicità o di setti sottili; presenza di aspetti solidi di volume incrementale; aspetti multinodulari con presenza di setti multipli; presenza di ascite. Segni ecografici di malignità: presenza di multilocularità, setti ispessiti, aree di solidità ed aspetti multicistici, pareti irregolari, proliferazioni aggettanti in cavità. L’altro aspetto valutativo ed indicativo di malignità a disposizione dell’indagine ecografica è l’esplorazione color-Doppler. Sappiamo infatti che i fattori di crescita tumorali deteminano uno sviluppo rapido e disordinato dei vasi: le pareti vasali appaiono alterate. Tra i fattori neoangiogenetici che appaiono predominare, vi sono quelli della crescita endoteliale: i vasi si manifestano con decorso irregolare e bizzarro, con presenza di shunt artero-venosi; nella parete vasale l’assenza della muscolatura liscia fa sì che le resistenze vascolari siano ridotte.  Il decorso si spesso interrompe bruscamente ed, all’esplorazione color, il flusso assume in alcune diramazioni colori molteplici, indicativi della bizzarria della struttura vascolare. La vascolarizzazione tumorale può essere di tipo periferica, centrale, di tipo papillare o settale.  Alcuni autori hanno rilevato come la sede settale e papillifera sia significativamente correlabile alla malignità ovarica. Altri studi confermano come la vascolarizzazione tumorale sia più frequentemente distribuita a livello centrale nei tumori maligni rispetto a quelli benigni (65% versus 5%) in cui la distribuzione appare più periferica (aspetti qualitativi).  Il notch astolico (segno di alta resistenza) è evidenziabile nell’89% dei tumori benigni ma in nessuno di quelli maligni:    il PI è dello 0,56 +/- 0,13 per i tumori maligni e dello 1,06 +/- 0,07 per quelli benigni.

Metodica Energy: Questa tecnica recente consente una valutazione qualitativa superiore della massa stessa con una maggiore delineazione del percorso vascolare e degli spots (“tumor lakes”). Gli indicatori (aspetti quanfitativi del flusso) utilizzati: l’RI ed il PI calcolati come RI=S-D/S e PI=S-D/Vm.  Da notare come il flusso sia a bassissima resistenza.  L’indagine ecografica, dunque, consente lo studio degli indici di resistenza vascolari e lo studio della morfologia e dell’estensione vascolare.  Nella valutazione degli indicatori i vantaggi sono costituiti dall’avere a disposizione un dato oggettivo riproducibile; tra gli svantaggi, la scelta dell’area di vascolarizzazione da cui trarre l’informazione, quante informazioni si ricavano, a quale informazione dare il valore di cut-off. Nello studio della morfologia e dell’estensione vascolare i vantaggi sono rappresentati dal fatto che questi parametri rappresentano l’espressione biologica del processo neoangiogenetico della massa; tra gli svantaggi i limiti interpretativi dettati dalla differenza delle apparecchiatura utilizzate e dagli operatori stessi. Tutti gli aspetti interpretativi, sia quantitativi che qualitativi vascolari, si desumono dal significato biologico della neovascolarizzazione come elemento importante del processo neoplastico.  Ciò che inficia la validità del color Doppler è, però, l’impossibilità di trovare dei parametri oggettivi e riproducibili nel differenziare il processo neoplastico dagli altri.  In altre parole, si è visto che pur utilizzando tutti questi parametri il numero dei falsi positivi è sempre consistente tanto che, operando una donna per sospetta massa ovarica maligna, spesso ci si imbatte in una massa ovarica benigna. Questi vasti overlapping di pattem vascolari fra le forirne benigne e maligne ci ha portato nel tempo a riflettere sull’identificazione di una variabile che ci conducesse ad un incremento della sensibilità e della specificità della metodica Doppler . Confrontando infatti le donne in età fertile con quelle in epoca postmenopausale si è pensato che si potessero ottenere dei risultati differenti.  Le ovaie delle donne in età menopausale appaiono selerotiche, scarsamente vascolarizzate, e quindi qualsiasi aspetto neovascolare può essere suggestivo di malignità.  In un nostro studio abbiamo in effetti verificato come il numero dei campionamenti di aree di neovascolarizzazione fosse significativamente superiore nelle donne in epoca postmenopausale rispetto a quelle in età fertile.  L’età rappresenta, quindi, un parametro valutativo fondamentale per una più corretta diagnosi nel riscontro istologico. Ricordiamo, infine, che la sola interpretazione delle caratteristiche vascolari è insufficiente e non può prescindere da quella delle caratteristiche morfologiche.

Tomografia computerizzata (TAC),

RMN con m.d.c.,  

Tomografia ad emissione di positroni (PET)

Rx- torace

Laparoscopia: il sospetto di ca. ovarico costituisce una delle principali indicazioni della LPS diagnostica ed operativa per masse ovariche di diametro <8 cm. In caso di dubbio diagnostico si può tranquillamente effettuare una biopsia ovarica con esame istologico estemporaneo. I più recenti studi oncologici hanno dimostrato che la biopsia ovarica non fa peggiorare la prognosi anche in caso di malignità della lesione purchè, in quest’ultimo caso, sia effettuato un immediato ed adeguato intervento laparotomico con scrupolosa toilette addominale. In ogni caso è opportuno limitare sempre lo spillage praticando l’aspirazione o biopsia all’interno del sacchetto endoscopico e praticando lavaggio ed aspirazione continua del punto di puntura o biopsia e di tutta la cavità peritoneale.

Aspirazione del liquido peritoneale e washing: è la prima operazione da effettuare in caso di LPS o laparotomia. Qualora non si riesca ad individuare una sacca di liquido, si introduce in cavità  1 litro di soluzione fisiologica tiepida; la paziente viene fatta ruotare prima su un fianco e poi sull’altro in modo che il liquido si muova all’interno della cavità addominale; successivamente il liquido viene aspirato e si invia per l’esame citologico.

Ispezione lps accurata dell’ovaio in esame e di quello controlaterale, peritoneo, diaframma, omento, docce paracoliche, fegato ed intestino. 

Thin-prep: solo in rari casi può offrire uno spunto diagnostico

ANATOMIA PATOLOGICA: Approssimativamente il 90% dei carcinomi ovarici sono tumori epiteliali che insorgono dall’epitelio ovarico di superficie o più probabilmente da cisti di inclusione epiteliali. Alcuni studi hanno suggerito una possibile derivazione dai sistemi Mulleriani che comprendono cisti paraovariche e paratubariche, endometrio, endosalpingi ed epitelio della vescica urinaria[1]. Tutte queste porzioni del tratto genitale femminile riconoscono nell’epitelio celomatico (mesotelio) il precursore embriologico comune. La classificazione dei tumori epiteliali ovarici correntemente in uso, basata sulla morfologia delle cellule tumorali, li suddivide in: sierosi (60-70%), endometrioidi (10-20%), mucinosi (5-20%), a cellule chiare (3-10%)e indifferenziati.

Il carcinoma ovarico sieroso rappresenta l’istotipo più comune di carcinoma ovarico epiteliale. Caratterizzato da cellule che per morfologia e pattern di crescita ricordano l’epitelio tubarico. Istologicamente contrassegnato da invasione dello stroma, aree di crescita solida, papille complesse e possibili calcificazioni (i corpi psammomatosi). I carcinomi sierosi sono classificati in tumori sierosi di basso grado e tumori sierosi di alto grado sulla base dell’estensione delle atipie nucleari e delle mitosi. Morfologicamente i carcinomi sierosi di basso grado si caratterizzano per atipie nucleari minime e numero di mitosi basso, al contrario in quelli di alto grado si repertano atipie nucleari marcate ed elevato numero di mitosi. La dicotomia è conservata anche per il pattern genetico e di progressione.

Carcinoma ovarico endometrioide rappresenta il 10-20% di tutti i carcinomi ovarici epiteliali, con un’età media di insorgenza di 59 anni ed è istologicamente simile ai tumori maligni primitivi dell’endometrio. Nei soggetti affetti da carcinoma endometrioide sono stati occasionalmente riscontranti foci endometriosici in sede ovarica omo o controlaterale e/o extraovarica, e nel 14% dei casi un carcinoma endometrioide del corpo dell’utero. Macroscopicamente, il carcinoma endometrioide ha un aspetto solido-cistico (con aree cistiche contenenti materiale friabile e raccolte fluide), o, più raramente, totalmente solido con estese aree di necrosi ed emorragia. Microscopicamente è invece caratterizzato da spazi ghiandolari con proiezioni papillari rivestite da epitelio con stratificazione nucleare. Relativamente poco conosciuti i meccanismi molecolari di sviluppo del carcinoma endometrioide. Sembrano coinvolte mutazioni del gene della beta-catenina implicata nell’adesione cellulare e nella trasduzione del segnale. Disregolazioni del complesso catenina/caderina sono implicate nello sviluppo, progressione, invasione e metastasi di molte neoplasie[10,11]. Mutazioni del gene PTEN  sono state ritrovate nel 43% delle donne con carcinoma ovarico endometrioide.

Carcinoma ovarico mucinoso Istologicamente i carcinomi mucinosi sono tumori costituiti da ghiandole, cisti o papille rivestite da cellule che contengono mucina (“globet cells” nel tipo intestinale); morfologicamente ricordano l’epitelio dell’endocervice e dell’intestino. Il carcinoma mucinoso si caratterizza per la presenza di atipie citologiche molto marcate: elevato numero di mitosi, nuclei ipercromatici, stratificazioni cellulari, ghiandole che infiltrano lo stroma e crescita solida. I tumori mucinosi sono spesso eterogenei, in particolare il tipo intestinale, e mostrano frequente coesistenza di elementi benigni, borderline e maligni nella singola neoplasia, suggerendo una chiara progressione della carcinogenesi da cistoadenoma a carcinoma invasivo (tumore borderline-tumore non invasivo-tumore  microinvasivo e carcinoma invasivo). I meccanismi molecolari alla base della tumorigenesi, seppur ancora per lo più sconosciuti, riconoscono mutazioni di KRAS come evento precoce. I carcinomi mucinosi sono i tumori ovarici che raggiungono macroscopicamente le maggiori dimensioni seguiti dal tipo endometrioide (12).

Carcinoma ovarico a cellule chiare sono  Tumori microscopicamente caratterizzati da grandi cellule con citoplasma chiaro contenente glicogeno che formano masse solide o strutture ghiandolari. Morfologicamente simile all’endometrio ipersecretivo, tanto da essere considerato una possibile variante del carcinoma endometrioide ovarico, colpisce in età più avanzata, è di solito associato ad una cattiva prognosi per la scarsa responsività alla chemioterapia. Nel 5-10% dei casi ci può essere un’associazione con foci endometriosici. Fra i meccanismi molecolari della carcinogenesi si segnala l’assenza di mutazioni del gene p53 come meccanismo anti-apoptotico tumorale e la presenza di metilazioni aberranti di TMS-1/ASC che funzionano fisiologicamente da silenziatori della trascrizione, mutazioni PTEN e disregolazioni di CD4461, una glicoproteina di membrana presente nelle cellule peritoneali che fa da recettore per GAG e acido ialuronico[13,14]. Sono stati inoltre osservati elevati livelli di instabilità dei microsatelliti  (hMLH1 e hMSH2)euna bassa espressione di BAX nei pazienti con tumori chemioresitenti. Una comparazione del profilo genetico appartenente agli istotipi sieroso, endometrioideea cellule chiare dei carcinomi ovarici epiteliali dimostra 43 geni comuni a tutti gli istotipi suggerendo un processo di trasformazione maligna comune (11).

STADIAZIONE: Chiare indicazioni di stadiazione istologica e prognosi, usando strumenti sensibili quali la stadiazione FIGO e TNM sono essenziali. Indagini ecografiche e radiologiche addominali insieme alla laparoscopia consentono di ottenere una stadiazione della malattia. Si devono valutare la presenza e la quantità del liquido ascitico che viene inviato al laboratorio per l’esame citologico. Le ovaie vengono esaminate per valutare la presenza di escrescenze, aderenze dense ‘ e rottura. E’ necessaria un’attenta ispezione del diaframma, della superficie peritoneale ed omentale sulle quali è opportuno effettuare un prelievo bioptico. Oltre all’isterectomia totale per via addominale e alla salpingo-ooforectomia bilaterale, è necessario procedere a un’omentectomia parziale e devono essere ispezionate le logge paracoliche. I linfonodi pelvici, così come quelli paraaortici nella regione dell’ilo renale, devono essere biopsiati. Dato che l’intervento chirurgico definisce lo stadio, stabilisce la prognosi e fornisce le indicazioni per la terapia successiva, deve essere eseguito da un chirurgo con competenza specifica nella stadiazione del cancro ovarico.

PROGNOSI: La prognosi del cancro dell’ovaio dipende non solo dallo stadio, ma anche dall’estensione della malattia residua e dal grado istologico. Le pazienti che si presentano con malattia in fase avanzata, ma che risultano prive di residui significativi di malattia dopo la chirurgia, hanno una media di sopravvivenza di 39 mesi rispetto ai 17 mesi delle pazienti con resezione della massa tumorale subottimale. La prognosi nei tumori epiteliali dipende notevolmente anche dal grado istologico e in misura minore dall’istotipo. Alcuni studi condotti su pazienti con malattia in fase precoce hanno associato una sopravvivenza più lunga agli adenocarcinomi mucinosi piuttosto che agli istotipi endometrioide o sieroso e una prognosi peggiore ai carcinomi a cellule chiare. Le donne affette da neoplasia epiteliale maligna dell’ovaio allo stadio FIGO IA e IB e istologia favorevole (istotipi non a cellule chiare e ben differenziati) non sembrano beneficiare di alcuna terapia adiuvante postchirurgica. In tale gruppo di pazienti, infatti, la sopravvivenza libera da malattia è così alta dopo sola chirurgia (>90% a 6 anni) da non rendere necessaria l’adozione di un trattamento adiuvante.Donne affette da neoplasie allo stadio FIGO IA e IB e istologia “sfavorevole” (istotipi scarsamente differenziati o a cellule chiare), stadio Ic e stadio II, beneficiano di un trattamento chemioterapico adiuvante contenente platino.

Benché gli anatomopatologi utilizzino sistemi di grading diversi, in ogni sistema di grading la prognosi migliore è riservata ai tumori bene o moderatamente differenziati e quella peggiore ai sottotipi istologici scarsamente differenziati. La sopravvivenza tipica a 5 anni, indipendentemente dallo stadio della malattia, risulta essere la seguente: carcinoma ben differenziato, 88%; carcinoma moderatamente differenziato, 58%; carcinoma scarsamente differenziato, 27% (6).

Prevenzione e screening: Le prove di predittività delle procedure di screening del carcinoma dell’ovaio attualmente disponibili non sono numerose né sufficienti per giustificare la realizzazione di un programma organizzato di screening nella popolazione femminile generale. Nella popolazione a rischio la ricerca di una familiarità positiva sta assumendo importanza clinica, alla luce di nuove conoscenze. Una familiarità positiva per carcinoma ovarico in due o più parenti di primo grado e la presenza di mutazioni nei geni responsabili della sindrome del carcinoma ereditario della mammella/ovaio (HBOC) e del carcinoma colon-rettale non polipoide del retto (HNPCC)si associano a un alto rischio di sviluppare il carcinoma ovarico.Nonostante esista una notevole varietà di parametri clinici, di laboratorio e di diagnostica

TERAPIA DEL CANCRO OVARICO

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