GABA (Acido Gamma Ammino Butirrico)

L’acido γ-ammino-butirrico (GABA) è un  aminoacido (C₄H₉NO₂) prodotto nei neuroni GABA-ergici dalla metabolizzazione dell’acido glutammico (principale neurotrasmettitore eccitatorio), che viene decarbossilato dall’enzima glutammico decarbossilasi (GAD) in acido γ-aminobutirrico, il principale neurotrasmettitore inibitorio. Il GABA è sintetizzato principalmente a livello della corteccia cerebrale (la substantia nigra è un organo particolarmente ricco di GABA) ma si ritrova ed esplica la sua funzione in tutto l’organismo. Una volta sintetizzato nei neuroni pre-sinaptici viene immagazzinato nelle vescicole sinaptiche delle terminazioni nervose dei neuroni GABA-ergici.

Il GABA viene degradato ad opera dell’enzima GABA-transaminasi (GABA-T) che catalizzando sulla molecola una reazione di deaminazione ossidativa dà come prodotto la semialdeide succinica che verrà successivamente ossidata ad acido succinico, intermedio del ciclo di Krebs. L’inibizione della GABA-AT è utilizzata come strategia terapeutica per alleviare i sintomi dei disturbi associati a basse concentrazioni di GABA come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.

In natura  molti microrganismi (batteri e funghi) che si ritrovano negli alimenti fermentati producono GABA. Tra questi microrganismi la specie più conosciuta è costituita  dai lattobacilli.

Il GABA esplica le sue attività interagendo con i recettori specifici (recettori GABAergici) suddivisi in 3 sottotipi principali: il GABA_A, GABA_B e GABA_C. L’acido γ-amminobutirrico di solito provoca l’inibizione dei potenziali d’azione iperpolarizzando i neuroni postsinaptici e attraverso l’iperpolarizzazione non vengono attivati ulteriori potenziali d’azione nei neuroni. Inoltre la permeabilità della membrana per gli ioni cloruro/potassio viene modificata, aprendo i canali corrispondenti in modo che il cloruro si diffonda all’interno e il potassio venga espulso all’esterno.  L’inibizione risultante diminuisce l’attività della cellula interessata, il che si manifesta in effetti che vanno dalla diminuzione della stimolazione motoria nei motoneuroni alla ridotta attività corticale.  i due geni che codificano per i recettori GABA GABBR2 e GLRA1 e il gene che codifica per la glutammato decarbossilasi GAD1, mostrano un’associazione con la BMD corporea totale e, in particolare, GABBR2 associato a fratture ossee. GABBR2 appartiene alla famiglia C dei recettori accoppiati alle proteine ​​G e alla sottofamiglia dei recettori GABA-B.

Funzioni del GABA –  Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, in particolare a livello delle sinapsi del sistema nervoso centrale, dove è in grado di regolare l’eccitabilità neuronale e il tono muscolare. Il GABA è coinvolto in una vasta gamma di funzioni che includono la regolazione dell’ansia e dello stress, del ritmo circadiano e del sonno, dell’incremento della memoria, dell’umore, attività delle cellule beta del pancreas e persino della percezione del dolore.

Basse concentrazioni sieriche o un funzionamento compromesso del GABA sono associati all’eziologia e al mantenimento dello stress acuto e cronico, dei disturbi d’ansia, autismo, m. di Huntington, m. di Parkinson  e insonnia. Un’eccessiva concentrazione sierica di GABA induce ipersonnia idiopatica, una condizione caratterizzata da sonnolenza diurna con sonno eccessivo e non ristoratore.

In particolare, i neuroni e i neurotrasmettitori GABAergici regolano i circuiti cerebrali nell’amigdala per modulare le risposte allo stress e all’ansia sia nelle condizioni normali che patologiche, le vie cortico-medullari per modulare sia il movimento rapido degli occhi (REM) che il sonno non-REM, in particolare il sonno a onde lente, e i nuclei sopraottici per modulare il ritmo circadiano. Nel pancreas le cellule beta che producono insulina, producono anche acido γ-aminobutirrico con la funzione di inibire le cellule alfa del pancreas, stimolare la crescita delle cellule beta e convertire le cellule alfa in cellule beta. 

GABA, TONO MUSCOLARE e OSTEOPOROSI –   Gli acidi aminobutirrici possono fungere da biomarcatori per l’osteoporosi. Infatti essi sono in correlazione con la densità minerale ossea (BMD) e la frattura osteoporotica.  Gli acidi aminobutirrici comprendono tre tipi di isomeri: acido α-aminobutirrico (AABA), acido β-aminobutirrico (BABA) e acido γ-aminobutirrico (GABA). Nel siero, l’acido γ-aminobutirrico (GABA) e l’acido (R)-3-amminoisobutirrico (D -BAIBA) hanno associazioni positive con l’attività fisica nelle giovani donne magre. Livelli più bassi di GABA sono stati osservati nelle donne di età compresa tra 60 e 80 anni con fratture osteoporotiche. Il GABA viene generato nel sistema nervoso centrale, nel midollo spinale e  la sua azione centrale e periferica controlla la tonicità muscolare. BAIBA è una miochina secreta dai muscoli scheletrici con effetti diretti noti sulle ossa/osteociti. L’esercizio aumenta la secrezione sia di miochine che di osteochine che possono avere effetti autocrini e paracrini.

FARMACI GABA-ergici – Barbiturici, benzodiazepine, farmaci Z (zolpidem), alcool (etanolo),  propofol esercitano un’azione GABA-ergica agendo come agonisti recettoriali del GABA.

Le benzodiazepine si legano ad un sito specifico sul recettore ti tipo A del GABA. In presenza del substrato endogeno – ossia l’acido gamma-amminobutirrico – le benzodiazepine, legandosi al loro sito specifico, sono capaci di aumentare la permeabilità degli ioni cloruro e  incrementare la frequenza di apertura del canale comportando quindi un aumento del segnale inibitorio GABA-ergico nella terapia dell’insonnia, ansia, attacco di panico, epilessia.

 L’etanolo, una delle sostanze psicoattive più antiche e più ampiamente utilizzate, esercita anche effetti sul recettore GABA-A, motivo per cui il trattamento nell’astinenza dall’alcol è trattato con farmaci che modulano l’acido γ-amminobutirrico, come le benzodiazepine.

Gabapentin e pregabalin –  Sono derivati antiepilettici del GABA che non interagiscono con i recettori GABA, ma piuttosto con i VDCC contenenti l’unità alfa-2-delta-1 che porta a una ridotta liberazione di neurotrasmettitori e attenuazione dell’eccitazione neuronale. Sono comunemente impiegati per trattare il dolore neuropatico periferico e centrale.

Farmaci Z – Appartengono al gruppo dei cosiddetti farmaci Z il zaleplon, lo zolpidem e lo zopiclone. Si tratta di farmaci sedativo-ipnotici che agiscono in maniera analoga alle benzodiazepine, ovvero legandosi al recettore GABAᴀ proprio in corrispondenza del sito di legame specifico per le benzodiazepine. Così facendo, il segnale GABA-ergico aumenta e si ottiene l’effetto inibitorio desiderato.

L’acido valproico e il sodio valproato: si tratta di principi attivi impiegati nel trattamento dell’epilessia. Benché l’esatto meccanismo d’azione non sia ancora stato chiarito del tutto, si ritiene che tali principi attivi agiscano potenziando l’effetto inibitorio del GABA.

ALIMENTI – l’acido γ-amminobutirrico è presente in alcuni alimenti, come il tè, il pomodoro, la soia, il riso germogliato, mandorle, noci, nocciole, banane, agrumi e spinaci. Concentrazioni molto più elevate possono essere prodotte mediante fermentazione dell’acido lattico.

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