Sarcoma mammario indotto da radioterapia

Sarcoma mammario indotto da radioterapia

di Tatjana Volpicelli

Il sarcoma mammario indotto da radiazioni (RIS) è una rara e aggressiva neoplasia con prognosi infausta, che quasi sempre insorge in giovani donne  precedentemente trattate con chirurgia non demolitiva e radioterapia adiuvante per ca. mammario primitivo (1,2). I criteri generalmente accettati di RIS sono quelli proposti da Cahan (3) e modificati da Arlen et al (4):

1. trattamento con irradiazione terapeutica almeno tre anni prima dello sviluppo del sarcoma
2. sarcoma che si manifesta nel campo della precedente irradiazione terapeutica
3. istologia differente tra il RIS e il tumore primario trattato con radioterapia.

Il periodo di tempo che intercorre tra l’esposizione alle radiazioni e la formazione del sarcoma è il criterio principale che è stato modificato dalla maggior parte degli investigatori. È stato recentemente (2010) suggerito dal team del sarcoma al Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) che una latenza di sei mesi è sufficiente per affermare la diagnosi di RIS (5) in contrasto con il periodo generalmente accettato di diversi anni.

FREQUENZA: il tasso di sarcoma della mammella precedentemente irradiata è 0,02-0.5% dopo 10 anni.  La loro incidenza è in aumento grazie all’aumentata sopravvivenza delle pazienti affette da sarcoma primario dopo trattamento di radioterapia; ciò costituisce una vera e propria sfida terapeutica. Si sviluppano, in genere, dopo un periodo medio di latenza (6,7).

ETIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO: Il fattore di rischio principale è la radioterapia con effetto dose-risposta tra la quantità di radiazioni e il rischio di RIS.  Tuttavia, il rischio complessivo per RIS è accettabile rispetto al potenziale beneficio della radioterapia. Altri fattori di rischio è la concomitante somministrazione di chemioterapia con agenti alchilanti. Altri fattori di rischio sono costituiti da giovane età (età media 30 anni), mutazioni della proteina p53 (Li-Fraumeni Syndrome, LFS), mutazioni BRCA,  e familiarità (8-31).

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA: i RIS comprendono diversi sottotipi istologici; il più frequente è l’angiosarcoma della mammella post-irradiazione e trattamento conservativo per il cancro mammario (breast angiosarcoma post-radiation and breast-conserving therapy, BAPBCT), raro e aggressivo tumore dell’endotelio vascolare.  L’angiosarcoma può insorgere spontaneamente o essere secondario a radioterapia (32-43). L’associazione di linfedema e angiosarcoma costituisce la Sindrome di Stewart-Treves;   recentemente, questa dizione si riserva ad angiosarcomi secondario a linfedema cronico di varia natura (57-59).  Altri sottotipi istologici sono l’Istiocitoma Fibroso Maligno (IFM), una entità controversa che raggruppa sarcomi pleomorfi indifferenziati non altrimenti specificati, il leiomiosarcoma e il fibrosarcoma. Alcune pazienti sviluppano aree di proliferazione vascolare atipica (AVP) che non soddisfano i criteri patologici per porre diagnosi di angiosarcoma, ma possono rappresentare lesioni precancerose o angiosarcomi incipienti. Queste alterazioni vascolari usualmente si manifestano come papule color carne o placche eritematose, che insorgono sulla cute irradiata. L’attuale raccomandazione è che tali lesioni siano completamente asportate e la paziente sottoposto a prolungato monitoraggio (44-47).

PROGNOSI: La sopravvivenza a 5 anni dei RIS varia dal 17 al 58% (38-40). le grandi dimensioni e la positività dei margini di resezione, dopo l’asportazione chirurgica, sono responsabili di un alto indice di recidiva e bassa sopravvivenza (48-56). 

DIAGNOSI: 

• Esame obiettivo: come per altre neoplasie mammarie, il RIS viene diagnosticato mediante esame fisico della paziente. Nell’area mammaria, precedentemente (7-10 anni) trattata  per ca. mammario, si evidenziano una o più masse del diametro di 1-30 cm (media 8 cm), a rapido accrescimento, di consistenza fibrosa, scarsamente mobile sulla sua sede di impianto. La cute si presenta ispessita e con chiazze di colore rosso-viola (17-27). Tuttavia, le alterazioni cutanee e la fibrosi non sono patognomoniche essendo tipiche di tutte le aree cutanee irradiate (49-51).
• RMN, TAC: la Risonanza Magnetica Nucleare e la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) rappresentano le metodiche di scelta per valutare e monitorare i RIS, o per identificare l’eventuale diffusione a distanza della malattia. Le caratteristiche radiologiche dei RIS però non sono patognomoniche e possono comportare difficoltà di interpretazione fra RIS o semplice recidiva della precedente lesione neoplastica (52,53,60).
• Biopsia escissionale: è obbligatoria per confermare la diagnosi di RIS; essa permetterà di distinguere un nuovo sarcoma dalla recidiva della precedente neoplasia o da esiti post-chirurgici o post-attinici.  Il campione bioptico deve essere prelevato dall’area più scura e più infiltrata. 

TERAPIA: 

1. La chirurgia rimane il trattamento di prima scelta nelle forme localizzate e richiede spesso un approccio aggressivo con margini (2-4 cm) istologicamente negativi (R0). La precedente irradiazione altera i piani anatomici ostacolando il chirurgo nella definizione dei margini reali. Questo rinforza ulteriormente la necessità di una chirurgia precoce, aggressiva e ampia, specialmente se si considera che margini chirurgici positivi possono ridurre la sopravvivenza di circa il 50% (38-50).  
2. Radioterapia: Nuove tecnologie, come la radioterapia ad intensità modulata (IMRT), comportano l’utilizzo di più campi e, conseguentemente, espongono i tessuti normali a basse dosi di radiazioni. Per erogare una dose specifica al centro del tumore, la IMRT richiede una più lunga esposizione, con maggiore dosaggio di radiazioni. E’ stato pertanto stimato che l’incidenza di RIS possa aumentare dello 0,5% con la IMRT.  I tumori BAPBCT hanno un alto tasso di crescita, che li rende più propensi a ripopolare tra le frazioni giornaliere di radioterapia. L’uso di più frazioni giornaliere potrebbe quindi impedire il verificarsi del ripopolamento. Inoltre occorre notare che la radioterapia è spesso impossibile a causa della limitata funzionalità del midollo osseo (61,62). 
3. Chemioterapia: il ruolo della chemioterapia rimane ambiguo per la discordanza dei risultati riportati in letteratura. Per la malattia metastatica, una chemioterapia palliativa, con il singolo agente doxorubicina, rimane il trattamento di scelta per la maggior parte dei RIS. Il paclitaxel e farmaci antiangiogenetici come il sorafenib e il sunitinib hanno mostrato qualche efficacia negli angiosarcomi (39). La trabectedina (ET-743) è un nuovo composto che agisce inibendo il passaggio del ciclo cellulare dalla fase G2 alla fase M. Rappresenta un’opzione interessante nei RIS, particolarmente per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con antracicline per la neoplasia primaria, come ad esempio nel caso di linfomi e carcinoma mammario.La chemioterapia può essere somministrata con intento neoadiuvante, prima del trattamento chirurgico, per migliorare il controllo locale ed eradicare eventuali micrometastasi (40-47).

• Prevenzione RIS: i programmi di screening di massa per il cancro della mammella hanno permesso, in molti casi, di diagnosticare il tumore in fase precoce così da evitare del tutto la terapia radiante o almeno limitarla a dosi <14 Gy. La radioterapia adiuvante nella terapia del ca. mammario dovrebbe essere evitata nei casi in cui l’efficacia è dubbia.

Dr. Tatjana Volpicelli

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