Malattia di Paget della mammella

Introduzione – 

La malattia di Paget della mammella è una forma rara (<5%) di ca. mammario descritta per la prima volta da James Paget nel 1874. Essa si sviluppa nelle cellule dei dotti galattofori con diffusione al capezzolo e all’areola. 

Spesso è associato ad altri tipi di tumori mammari ed in tal caso il Paget potrebbe derivare da una diffusione del tumore mammario interno.

Nella maggior parte dei casi si tratta di una forma di cancro non invasivo, limitato ai dotti (carcinoma duttale in situ, DCIS), ma di alto grado. Inoltre possono riscontrarsi anche forme invasive isolate o associate  (5-10). Cronologicamente ed eziologicamente le due forme possono essere entrambe primarie oppure una delle due è secondaria all’altra.

Può colpire maschi e femmine di tutte le età, ma la stragrande maggioranza dei casi interessa le donne di 50-60 anni. 

In seguito furono descritte una malattia di Paget delle ossa,  la malattia di Paget della vulva e la malattia di Paget del pene. Tutte queste patologie non hanno alcun rapporto con la malattia di Paget della mammella.

Eziologia: la teoria più ampiamente accettata è che la m. di Paget sia secondaria al ca. mammario. Questo spiegherebbe perché la malattia di Paget della mammella e il ca. mammario si trovano quasi sempre insieme (1-10).

Una seconda teoria è che le cellule del capezzolo o dell’areola diventano cancerose primariamente. Questo spiegherebbe perché alcune persone sviluppano la malattia di Paget mammaria senza avere un tumore all’interno della stessa mammella.

Inoltre, potrebbe essere possibile che la malattia di Paget e il ca. mammario possano svilupparsi contemporaneamente e indipendentemente (1-10).

Sintomatologia:

• Eruzione cutanea – Il sintomo più comune è una desquamazione arrossata che coinvolge il capezzolo e può estendersi all’areola. Può essere accompagnata da prurito, bruciore e secrezione gialla o emorragica. Diagnosi differenziale con altre malattie benigne della pelle come l’eczema o la psoriasi. L’eczema cutaneo interessa raramente il capezzolo e le altre dermatosi tendono ad essere bilaterali.
• Introflessione del capezzolo
• Noduli – In circa la metà dei casi è presente un nodulo che quasi sempre rappresenta un carcinoma duttale invasivo; ma anche in assenza di nodulo la malattia di Paget può associarsi ad un tumore invasivo.

Diagnostica strumentale: poiché la malattia di Paget è rara e l’aspetto può simulare patologie benigne cutanee, la diagnosi corretta può avvenire in ritardo. 

• La diagnosi per immagini comprende la mammografia digitale, la RMN  e l’ecografia mammaria.
• La diagnosi di certezza è posta solo dalla biopsia e relativo esame istologico.
• esame citologico di uno striscio cutaneo del capezzolo e dell’areola.
• shave-biopsy (biopsia da barba)  uno strumento affilato (tipo rasoio o lama da bisturi n. 18) rimuove lo strato superficiale della cute del capezzolo e dell’areola.
• Punch-biopsy:  biopsia cutanea circolare effettuata con uno strumento apposito chiamato coltello circolare, punch, punzone.
• Wedge-biopsy (biopsia cuneiforme): per rimuovere, con lama da bisturi n. 11, un nodulo o un piccolo cuneo di tessuto o l’intero capezzolo. Un patologo esegue un esame estemporaneo per cercare le cellule di Paget.
• biopsia stereotassica: nel caso in cui la mammografia o l’ecografia individuano un’area sospetta non ben delimitata può essere utile effettuare una biopsia guidata durante un esame ecografico o fluoroscopico (biopsia eco/rx-guidata o stereotassica).

Malattia di Paget mammaria

Anatomia patologica:

• Cellule di Paget – all’esame istologico si osservano le caratteristiche cellule di Paget,  cellule epiteliali, relativamente grandi, con nuclei ipercromatici e abbondante citoplasma pallido. Si riscontrano nello strato superficiale della cute areolare e  del capezzolo come singole cellule o in piccoli gruppi (13).

• HER2 – sulla superficie delle cellule neoplastiche può osservarsi un’iperespressione della proteina recettoriale chiamata HER2 che stimola le cellule tumorali a crescere.  Utilizzando una misura oncogena per valutare la crescita delle cellule, i patologi sono in grado di determinare se le cellule tumorali possiedono un’iperespressione di HER2 che le fa crescere fuori controllo. In caso di positività, si raccomanda la terapia biologica mirata come parte del trattamento. In caso di HER-2 negativo, la prognosi è favorevole. La positività di solito è registrata come “3+” o “+++” mentre la negatività è registrato come “0”, “negativo” oppure “+” o “++”.
• Grading – Questa è una misura di crescita cellulare. I Patologi utilizzano una classificazione di 1, 2 o 3. 1 se le cellule tumorali sono a crescita lenta; 2 a crescita media e 3, in rapida crescita.

Terapia chirurgica: è il trattamento di prima scelta per tutti i casi di Paget mammario. Per molti anni la mastectomia totale con o senza linfadenectomia ascellare  + radioterapia locale è stato considerato il trattamento “gold standard” per i casi di Paget invasivi (5-8). Studi successivi hanno dimostrato, tuttavia, che la chirurgia conservativa (tumorectomia o quadrantectomia), che include la rimozione del capezzolo e areola con un margine  ≥2 cm di tessuto sano, seguita da radioterapia sull’intera mammella, è una scelta sicura per le persone con malattia di Paget che non evidenziano noduli nè alla palpazione nè alla mammografia (24-28).

 La scelta tra i diversi tipi di intervento dipende da molti fattori tra cui i più importanti sono l’estensione della malattia e le dimensioni della stessa mammella. Una mastectomia è di solito raccomandata se l’esame istologico rivela uno scarso o assente margine di tessuto sano sul pezzo operattorio dopo un intervento conservativo.

Linfadenectomia:  Se viene eseguita una mastectomia è utile esaminare sempre il linfonodo sentinella che, se positivo, imporrà la linfadenectomia ascellare. Dopo una mastectomia infatti tecnicamente non è più possibile eseguire una biopsia del linfonodo sentinella (6-11). Se il linfonodo sentinella è negativo si eviterà la linfadenectomi ascellare che comporta comunque esiti negativi  gravi come edema e parestesia dell’arto superiore omolaterale, difficoltà ai movimenti del cingolo scapolare. 

Ulteriori trattamenti

Dopo l’intervento possono essere indicati ulteriori terapie di prevenzione o adiuvanti che sono le stesse raccomandate per un carcinoma duttale in situ. Possono essere consigliate la radioterapia e la terapia endocrina. La chemioterapia non è utile e non è usata come terapia precauzionale nella malattia di Paget.

Radioterapia 

La radioterapia è di solito raccomandata dopo un intervento conservativo per ridurre il rischio di recidive. La radioterapia non è utile dopo una mastectomia (12). 

Prognosi:  Secondo il programma NCI Surveillance, Epidemiology e End Results, la sopravvivenza relativa a 5 anni per tutte le donne negli Stati Uniti che sono state diagnosticate con la malattia di Paget della mammella tra il 1988 e il 2001 è stata dell’82,6%. Questo si confronta con una sopravvivenza relativa a 5 anni dell’87,1% per le donne con diagnosi di qualsiasi tipo di cancro al seno. Per le donne con la malattia di Paget e il cancro invasivo nella stessa mammella, la sopravvivenza relativa a 5 anni è diminuita con l’aumento del cancro (stadio I, 95,8%, stadio II, 77,7%, stadio III, 46,3%; IV, 14,3 percento) (11-23).

Bibliografia:

1. Caliskan M, Gatti G, Sosnovskikh I, et al. Paget’s disease of the breast: the experience of the European Institute of Oncology and review of the literature. Breast Cancer Research and Treatment 2008;112(3):513–521.
2. Kanitakis J. Mammary and extramammary Paget’s disease. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2007;21(5):581–590.
3. Kawase K, Dimaio DJ, Tucker SL, et al. Paget’s disease of the breast: there is a role for breast-conserving therapy. Annals of Surgical Oncology 2005;12(5):391–397
4. Marshall JK, Griffith KA, Haffty BG, et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003;97(9):2142–2149.
5. Sukumvanich P, Bentrem DJ, Cody HS, et al. The role of sentinel lymph node biopsy in Paget’s disease of the breast. Annals of Surgical Oncology 2007;14(3):1020–1023.
6. Laronga C, Hasson D, Hoover S, et al. Paget’s disease in the era of sentinel lymph node biopsy. American Journal of Surgery 2006;192(4):481–483.
7. Karakas C. Paget’s disease of the breast J Carcinog. 2011; 10: 31. 
8. Ascensao AC, Marques MS, Capitao-Mor M. Paget’s disease of the nipple.Clinical and pathological review of 109 female patients. Dermatologica. 1985;170:170–9.
9. Fu W, Lobocki CA, Silberberg BK, Chelladurai M, Young SC. Molecular markers in Paget disease of the breast. J Surg Oncol. 2001;77:171–8.
10. Sagami S. Electron microscopic studies in Paget’s disease. Med J Osaka Univ. 1963;14:173–88.
11. Sagebiel RW. Ultrastructural observations on epidermal cells in Paget’s disease of the breast. Am J Pathol. 1969;57:49–64. [PMC free article] 
12. Jahn H, Osther PJ, Nielsen EH, Rasmussen G, Andersen J. An electron microscopic study of clinical Paget’s disease of the nipple. APMIS. 1995;103:628–34.