Il carcinoma duttale in situ (CDIS) è una lesione preneoplastica, dotata cioè della potenzialità di evolvere verso la forma invasiva; all’osservazione istologica si osserva proliferazione clonale di cellule epiteliali maligne che, a differenza del carcinoma invasivo, rimangono limitate alla membrana basale dei dotti senza evidenza di invasione dello stroma circostante.
Epidemiologia – L’incidenza di DCIS è aumentata in modo significativo negli ultimi decenni grazie anche alle nuove strategie di screening preventivo soprattutto mammografico. Tutte le fasce d’età sono interessate ma in particolare le donne di età >50 anni.
Fattori di rischio – Simili al cancro mammario invasivo: età avanzata, aumento della densità mammaria, nulliparità o età avanzata al primo parto, obesità e anamnesi familiare positiva.
Diagnosi – La maggior parte dei pazienti con DCIS non presenta sintomi clinici e viene diagnosticata tramite screening mammografico. Il 5-10% si presenta all’osservazione clinica come malattia di Paget (retrazione del capezzolo, con ulcerazione della cute che lo 
ricopre e suo sanguinamento), secrezione del capezzolo o nodulo palpabile.
Circa il 60-70% dei CDIS si presenta sotto forma di un’anormalità aspecifica alla mammografia.. Cluster di microcalcificazioni sono presenti nel 90% dei casi di DCSI.
Nel 20% dei casi la diagnosi è frutto di un riscontro occasionale che viene scoperto con una biopsia eseguita per una lesione mammaria benigna.
GRADING – Il grado di DCIS è diviso in tre livelli: basso, intermedio e alto in base al grado nucleare (basato su atipia nucleare), necrosi e modello architettonico. Altre caratteristiche annotate nel rapporto istologico includono lo stato dei margini, la dimensione della lesione e la presenza di microcalcificazioni.
a) DCIS di basso grado detto anche DCSI puro: è caratterizzato da una proliferazione di cellule monomorfiche con nuclei di dimensioni uniformi, presenza di 
polarizzazione delle cellule, rare figure mitotiche, con un pattern cribriforme, micropapillare e/o solido; presenza di microcalcificazioni.
Presenta tipicamente una diffusa ed intensa positività per i recettori per gli estrogeni ed il progesterone, un basso indice di proliferazione (Ki67) e non over-espressione dell’oncogene HER2 (negativo, score 0/1+). Ha caratteristiche molecolari tipo perdita cromosomica 16q e 17p.
Il DCIS puro è considerato una malattia localizzata e non è associato a metastasi a bacini nodali (linfonodi ascellari, mammari interni o sopraclaveari) o metastasi a distanza. Il rischio di metastasi o morte in una paziente con DCIS puro è estremamente basso (<1%).
B) DCIS di grado intermedio è caratterizzato da una proliferazione di cellule con lieve/moderata variabilità delle dimensioni, cromatina visibile e prominenti nucleoli, perdita della polarizzazione delle cellule, eventuale presenza di microcalcificazioni e aree di necrosi, pattern di crescita prevalentemente solido. Può mostrare una più eterogenea espressione dei fattori biologici: estrogeni, progesterone, Ki67 ed HER2.
C) DCIS di alto grado è caratterizzato da una proliferazione di cellule con ampia variabilità delle dimensioni, severe atipie cellulari, mitosi, nucleoli evidenti, comedonecrosi, presenza di microcalcificazioni, con pattern di crescita solido, cribriforme, micropapillare. Può dimostrare negatività o positività dei recettori per gli estrogeni e lo stesso per il progesterone, elevato indice di proliferazione (Ki67) e frequentemente overespressione dell’oncogene HER2 (score 2+, score 3+) ed amplificazione del gene (valutata con FISH o CISH/SISH), e presenza di overespressione per mutazione della proteina tumorale p53. Ha caratteristiche molecolari tipo instabilità o perdita cromosomica 11q, 14q, 8p, 13q.
La malattia di Paget del capezzolo è causata da DCIS di alto grado che coinvolge i dotti sub-areolari sottostanti; queste cellule maligne si insinuano nella cute del capezzolo provocando retrazioni e ulcerazioni. Le cellule maligne, note come cellule di Paget, sono grandi con abbondante citoplasma pallido che spesso contiene mucina, nuclei pleomorfi e nucleoli prominenti.
Malattia di Paget della mammella: a), b) retrazione del capezzolo; c), d) ulcerazione del capezzolo
D) DCIS tipo solido/papillare (CPS) – è una variante del carcinoma duttale in situ, tipica nelle donne >70. Si presenta 
clinicamente come una lesione palpabile sottoareolare o talora come evidenza radiologica.
Istologicamente Il tipo solido è caratterizzato da proliferazione di nidi solidi di cellule ovoidali o fusate con asse fibrovascolare. Nel pattern micropapillare, le cellule sporgono nei lumi come fronde simili a mazze o pseudopapille.
Nella maggioranza dei casi va trattato come carcinoma in situ, però le marcate atipie citologiche e le focali mitosi fanno sì che questa sottovarietà abbia una maggiore aggressività e quindi si debba trattare come una lesione infiltrante di pari dimensioni.
TERAPIA: CHIRURGIA CONSERVATIVA (NODULECTOMIA)
La nodulectomia è indicata se la biopsia conferma la possibilità di rimuovere la lesione neoplastica con margini indenni (≥2 mm) e con risultati estetici accettabili. La nodulectomia non è indicata in caso di calcificazioni maligne diffuse.
Poiché il DCIS di solito è una lesione non palpabile, si utilizza in fase pre-operatoria la localizzazione dell’area con uno o più fili radiopachi guidati tramite guida ecografica o stereotassica che vanno a delimitare l’area neoplastica (bracheting). In tal modo il chirurgo raggiunge con facilità la formazione da rimuovere. Alla fine dell’intervento in sala operatoria una radiografia confermerà l’avvenuta completa rimozione della zona neoplastica.
I margini di sicurezza sono margini aggiuntivi che possono essere asportati dopo l’esecuzione di una nodulectomia. Questi margini possono comprendere l’intera cavità chirurgica in tutte le direzioni o possono essere presi selettivamente in certe direzioni sulla base di un esame grossolano del campione di nodulectomia o su indicazione della radiografia post-intervento. Questi margini forniscono ai patologi tessuto aggiuntivo per l’esame e hanno dimostrato di ridurre il tasso di recidive locali.
Mastectomia: è indicata se:
- se la lesione è troppo estesa per essere asportata con un buon risultato estetico,
- se vi è impossibilità di raggiungere margini negativi
- in caso di controindicazioni alla terapia
- DCIS micropapillare
- Capezzolo sanguinante
- desiderio della paziente
La mastectomia nipple sparing si può effettuare se si vuole effettuare una ricostruzione mammaria immediata. Quest’ultima si può effettuare se non ci sono microcalcificazioni in zona areolare e non c’è interessamento neoplastico del complesso areola-capezzolo.
La biopsia del linfonodo sentinella non è indicata in caso di DCIS, soprattutto se di basso grado, a meno che non vi sia il sospetto di microinvasione o in caso di nicrocalcificazioni multilocalizzate.
RADIOTERAPIA ADIUVANTE: La radioterapia adiuvante consiste nell’irradiazione tangenziale dell’intera mammella somministrata nell’arco di 5 settimane fino a una dose totale di 50 Gy in frazioni giornaliere di 2 Gy. L’ipofrazionamento è una forma alternativa di RT in cui la durata del trattamento è ridotta, tipicamente a 3 settimane. E’ altamente indicata in caso di DCIS di grado intermedio e alto.
Il boost radioterapico post-chirurgico è somministrato in presenza di margini chirurgici positivi, necrosi comedonica e stato recettoriale ignoto. Il boost è associato a riduzione delle recidive locali indipendentemente dalla tipologia del tumore, dall’età della paziente e dall’utilizzo del tamoxifene.
TAMOXIFENE – Dopo chirurgia e radioterapia, nei DCIS con recettori estrogenici positivi si può utilizzare il tamoxifene (Nolvadex® cpr 10 mg: 1 cpr x 2/die). Utilizzando radioterapia esterna adiuvante e tamoxifene dopo l’intervento chirurgico di nodulectomia si riducono del 50% le recidive locali ipsilaterali e il ca. mammario controlaterale.
PROGNOSI: La presenza di microcalcificazioni “fine”, lineari e Braching è assocciata ad un rischio di recidive locale aumentato di 5 volte. Anche l’aumentata densità mammaria e la multifocalità peggiorano la prognosi.
