BRCA-1 e -2 mutazioni

Ultimo aggiornamento: 23/11/2023

L’analisi delle mutazioni dei geni BRCA 1/2 viene condotta al fine di valutare la predisposizione genetica di una donna   allo sviluppo di neoplasie mammarie ed ovariche. Le  donne portatrici di tali mutazioni sono a più alto rischio rispetto alla popolazione controllo.  

Nella lotta per prevenire l’insorgenza delle neoplasie e la diagnostica precoce, un’importanza particolare ha acquistato lo studio dei geni oncosoppressori  quali BRCA1, BRCA2, TP53, CHK2 e ATM. Essi sono  fondamentali nel mantenimento dell’integrità genomica e nella riparazione del DNA. Le loro mutazioni (600 circa), proteine tronche e riarrangiamenti dell’RNA, possono determinare una crescita cellulare incontrollata, compromissione del fisiologico ciclo di rigenerazione e morte cellulare e quindi favoriscono l’insorgenza delle neoplasie.

Queste anomalie o mutazioni raramente sono ereditarie mentre nella gran maggioranza dei casi, sono associate a fattori esterni o ambientali negativi quali fumo, dieta squilibrata, mancanza di esercizio fisico o sovrappeso, esposizione a diversi tipi di radiazioni o agenti chimici. E perciò i tumori mammari e ovarici  dipendenti da mutazioni BRCA acquisite sono detti sporadici e le mutazioni non vengono trasmesse alla progenie.  

La trasmissione ereditaria è di tipo autosomica dominante, cioè i figli hanno il 50% di probabilità di ereditare una copia del gene mutato e la suscettibilità genetica allo sviluppo dei citati tumori. 

Nei portatori di mutazioni di BRCA 1 e 2, ogni cellula del corpo contiene la proteina difettosa e possiede in teoria, la capacità di trasformarsi da cellula normale in tumorale. In pratica, per motivi ancora non del tutto chiari, il fenomeno si osserva quasi esclusivamente nelle cellule dei tessuti mammario e ovarico. 

BRA/rischio ca. mammario –  Le donne che possiedono mutazioni dei geni BRCA1/2 in entrambi gli alleli (mutazioni omozigotiche) rischiano di sviluppare un tumore alla mammella nell’87% vs. 10% dei non portatori di mutazioni.

BRCA/rischio ca. ovarico – le donne con mutazioni BRCA in entrambi gli alleli hanno  15-50% vs. 1% di probabilità di essere colpite da ca. ovarico, a seconda del tipo di mutazione, età e dell’anamnesi familiare.

BRCA / ca. prostata e colon – Recenti studi hanno riportato che le mutazioni ereditarie dei geni BRCA1 o BRCA2 aumentano sensibilmente il rischio di tumori alla prostata nell’uomo e di tumori al colon in entrambi i sessi. Il rischio di tumore alla prostata è stato valutato essere 3-4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale nell’uomo portatore di mutazione BRCA, con un rischio cumulativo dell’ 8%, mentre il rischio del tumore al colon è stato valutato essere 4-5 volte superiore, sia nelle donne che nell’uomo, con un rischio cumulativo del 6%.

Il rischio di sviluppare il cancro non è identico per tutti i portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2. Il rischio è influenzato dall’eterogeneità allelica, dai geni modificatori, età e cofattori ambientali e ormonali. 

Il cancro mammario, che colpisce circa il 12% della popolazione, è la neoplasia più diffusa tra le donne. 

Il cancro ovarico, al contrario, è molto meno diffuso, colpisce circa l’1% delle donne, ma è gravato da una percentuale di sopravvivenza a 5 anni molto bassa (46%) perchè asintomatico nelle fasi iniziali e quindi la diagnosi è fatta quasi sempre in fase molto avanzata, in presenza di metastasi quasi sempre diffuse e a distanza.

BRCA1/2  sono prodotte normalmente rispettivamente a livello dei cromosomi 17 (loculus: chr 17q21.31)  e 13 (loculus: chr 13q13.1). 

Di solito i loro livelli sierici aumentano in presenza di cellule tumorali.

EFFETTUAZIONE TECNICA DEL TEST – BRCA1/2 vengono ricercate e dosate analizzando un campione di sangue  (globuli bianchi) o della mucosa orale o di altri tessuti da cui si estrae il DNA. L’analisi viene condotta operando inizialmente una reazione enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction (PCR), che consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie. In tal modo viene amplificata la regione codificante completa e parte della regione intronica per ciascun esone del gene. Successivamente i prodotti di PCR così ottenuti vengono sequenziati mediante l’impiego di un sequenziatore automatico a tecnologia fluorescente.
La sequenza di ciascun esone viene confermata mediante il sequenziamento del filamento opposto, e successivamente viene condotta l’analisi comparativa delle due sequenze con una sequenza di riferimento priva di mutazioni BRCA (sequenza wilde type) per accertare l’eventuale presenza di mutazione.

PREVENZIONE – Considerando che nella popolazione generale su 100 casi di cancro mammario solo uno o due sono dovuti a mutazioni in questi due geni, avrebbe poco senso sottoporre l’intera popolazione femminile al test; diventa invece importantissimo offrire l’esame a tutte le donne che per  anamnesi familiare positiva, menarca precoce e menopausa tardiva appartengono a categorie a rischio.

Qualora il test dovesse risultare positivo, le portatrici di mutazioni hanno essenzialmente tre scelte disponibili, ognuna con i suoi pro e i suoi contro:

1. controlli più frequenti –  soprattutto se si è molto giovani e quindi con un rischio relativo leggermente più basso. Questa strada permette di diagnosticare eventuali neoplasie mammarie quando sono ancora ai primissimi stadi, e quindi più facilmente curabili, ma non offre sufficienti garanzie per la diagnosi del tumore ovarico.

2. farmacoprevenzione –   il tamoxifene che dimezza il rischio per le lesioni estrogeni-positive (ER+), ma non influenza la crescita dei tumori ER negativi. Il tamoxifene, inoltre, può aumentare la possibilità di sviluppare il ca. endometriale  e provoca una menopausa precoce con tutti i sintomi a essa associati.

Angelina Joli

3. Mastectomia ed ovariectomia preventive, intervento ampiamente pubblicizzato dall’attrice Angelina Jolie (foto): abbattono drasticamente la percentuale di rischio ma mutilanti e con rischio di complicazioni fisiche e psicologiche. Uno studio condotto su quasi tremila portatrici di mutazioni Brca 1 e 2 nordamericane ed europee ha rivelato che il 57% delle donne si sottopone a ovariectomia e il 18% a mastectomia entro 4 anni dal risultato del test genetico.

BRCA Challenge –  BRCA Challenge è un progetto di condivisione dei dati a lungo termine avviato nell’ambito della Global Alliance for Genomics and Health (GA4GH) per aggregare i dati BRCA1 e BRCA2 a supporto di attività di ricerca collaborativa. Il suo obiettivo è quello di generare una comprensione informata e attuale dell’impatto della variazione genetica sul rischio di cancro attraverso i geni iconici di predisposizione al cancro. Si cerca di fornire alla comunità un registro affidabile e facilmente accessibile delle varianti interpretate per un fenotipo ad alta penetranza. 

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