Talassemia:

La talassemia è una sindrome ereditaria a carattere autosomico recessivo, dovuta ad alterazione della sintesi emoglobinica ed in particolare delle sue catene proteiche dette sub-unità.  L’emoglobina è costituita da quattro sub-unità: due subunità alfa e due subunità beta. Le quattro sub-unità unendosi a formare la proteina dell’emoglobina, creano una specie di “tasca” al cui interno si trova un altra molecola, molto più piccola, chiamata eme. Il gruppo eme è quello a cui si legano CO₂ e O₂. A causa della produzione difettosa delle sub-unità emoglobiniche si forma un aggregato anomalo delle stesse sub-unità che danneggia la membrana del globulo rosso con conseguente emolisi precoce intramidollare e aumento dell’emolisi intrasplenica e quindi anemia emolitica. Il compito del ginecologo è quello di identificare il più precocemente possibile le gravide portatrici di talassemia ed in caso positivo indagare su eventuale trasmissione della malattia all’embrione (1).

 Vi sono due tipi principali di talassemia (α, β) e vari gradi di severità della malattia (minima, intermedia, major).

 La α-talassemia presenta alterazioni della sintesi delle catene alfa. Quattro sono i geni allocati sul cromosoma 16 coinvolti nella sintesi della catena alfa dell’emoglobina. E’ presente soprattutto in Africa. Le alterazioni a carico del gene alfa sono più che altro delezioni abbastanza estese dei geni relativi.

Abbiamo quindi la possibilità di

• delezione di un gene    ̶  α/αα, asintomatico;
• delezione di due geni, nelle forme cis   ̶   ̶  /αα e trans   ̶  α/ ̶  α, detto “tratto α-talassemico”
• delezione di tre geni  ̶   ̶  / ̶  α, con un eccesso di catene gamma, fetali, mentre nell’adulto si formano complessi di emoglobina β4 (malattia da HbH), che precipitano (emolisi);
• delezione di tutti e quattro i geni, che conduce all’idrope fetale, incompatibile con la vita. Presenza di sole catene gamma fetali, a formare l’emoglobina di Bart (Hb di Bart, γ4).

La β-talassemia è caratterizzata da rallentata o inibita sintesi o mutazioni della sintesi delle catene beta dell’emoglobina. E’ presente soprattutto nei paesi del mediterraneo e perciò è anche detta anemia mediterranea. E’ stata la prima variante della malattia ad essere conosciuta, da cui il nome di talassemia  (greco thálassa= mare). l due geni che codificano per la beta globina sono localizzati sul cromosoma 11. Si conoscono più di 150 alterazioni di questi geni che causano β-talassemia. Le più frequenti sono quelle caratterizzanti le emoglobine HbS, HbC, HbE e HbD.

HbS:  α2β2 ^{6 GLU→VAL}

HbC: α2β2 ^{6 GLU→LYS}

HbE: α2β2 ^{26 GLU →LYS}

HbD: α2β2^{121 GLU →LYS}  

 Nel feto è presente un’altra emoglobina, HbF (emoglobina fetale) caratterizzata dalla sostituzione delle catene β con catene γ  (α₂γ₂). Dopo la nascita l’HbF normalmente viene sostituita da HBA (α₂β₂) e HbA₂ (α₂δ₂). Qualora l’HbF dovesse persistere anche nell’età adulta, si avrebbero problemi di ossigenazione tissutale perché l’emoglobina fetale presenta una maggiore affinità per l’ossigeno e quindi una maggiore difficoltà a cedere l’ossigeno ai tessuti.

TRASMISSIONE GENITORI/FIGLI:

La  β-talassemia può presentarsi in diversi gradi di severità: minor, intermedia e major. Quest’ultima è la variante più grave, omozigote ed è detta m. di Cooley. Presenta entrambe le copie, sia di origine paterna che materna, della globina beta alterate. La talassemia major si può manifestare nei figli solo se entrambi i genitori sono affetti da β-talassemia anche se eterozigoti. Per i figli di genitori eterozigoti esiste 1 probabilità su 4 di essere affetto da talassemia beta major, e 1 probabilità su 2 di talassemia minor mentre il restante 25% può nascere sano. Essere portatore significa che uno dei due “geni” che controllano la produzione dell’emoglobina nei globuli rossi è difettoso; siccome l’altro gene funziona bene, il portatore è una persona sana. Il padre produce gli spermatozoi, metà dei quali hanno il gene normale, metà quello talassemico. Se l’ovocita normale è fecondato da uno spermatozoo normale, nascerà un figlio completamente normale; se è fecondato da uno spermatozoo talassemico, nascerà un figlio sano ma portatore di talassemia. Se l’ovocita talassemico è fecondata da uno spermatozoo normale, si avrà ugualmente un figlio portatore eterozigote di talassemia; ma se la cellula uovo talassemica si unirà con uno spermatozoo talassemico, allora nascerà un figlio con la talassemia maior.

Frequenza:

In Italia come in Africa le emoglobinopatie sono di più frequente riscontro nelle aree paludose in cui la malaria è endemica. Questo fenomeno è conseguenza del vantaggio selettivo nella sopravvivenza della popolazione con emoglobinopatia: i globuli rossi contenenti emoglobine anomale risultano meno “ospitali” per i parassiti malarici durante la fase intraeritrocitaria obbligata del loro ciclo vitale, conferendo pertanto ai soggetti portatori di emoglobinopatie una maggiore resistenza alla infezione malarica. In Italia sono 7 mila i pazienti affetti da β-talassemia mentre 2 milioni i portatori sani in Italia concentrati soprattutto nel delta del Po, in Sicilia e Sardegna. Nelle coppie eterozigoti un bambino su 4 può nascere talassemico.

Diagnosi prenatale: L’analisi di mutazione del DNA viene condotta mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) che amplifica in vitro il DNA e regioni specifiche del DNA che quindi può essere moltiplicata per milioni di copie che verranno facilmente analizzate senza comprometterne l’accuratezza (6). L’analisi del DNA si può effettuare su cellule embrionali pre-impianto[1] (PGD) prelevando 1-2 cellule (blastomeri) da embrioni coltivati in vitro, sangue fetale (cordocentesi), liquido amniotico (amniocentesi) o villi coriali (villocentesi) è la diagnostica attualmente più utilizzata (2-4). La celiocentesi è la tecnica di più recente applicazione, sembra affidabile quanto l’amniocentesi e la villocentesi e viene effettuata già a partire dalla 7^a settimana.

1.       Diagnosi Genetica Pre-impianto (PGD) in caso di PMA (embrione a 8 cellule) al 3° giorno dopo la fecondazione in vitro.
2.       Celiocentesi    (7-8^a w)
3.       Villocentesi     (10-13^a w)
4.       Amniocentesi  (15-18^a w)
5.       Cordocentesi   (prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale dopo la 18^a w  con ago ecoguidato)

DIAGNOSI POSTNATALE:

 Il bambino malato di talassemia è normale alla nascita e nei primi mesi di vita. Soltanto dopo circa il sesto mese inizia a mostrare i segni della malattia.   Nelle forme eterozigoti il portatore di talassemia può non presentare segni clinici o può averne di modesti, tali comunque da non impedirgli di raggiungere l’età fertile. Queste forme eterozigoti, diffuse soprattutto lungo le coste mediterranee, si diagnosticano in base al tipico quadro ematologico e clinico:

• microcitosi: gli eritrociti talassemici appaiono pallidi e piccoli per carente sintesi delle catene proteiche dell’emoglobina.  Il volume corpuscolare medio (sigla inglese, MCV, Mean Corpuscolar Volume) è minore di 80 f.. Si ricava con la formula: HCTx10/GR. Anche nelle anemie sideropeniche si repertano i microciti ma la causa è da ricercare nella carente sintesi dell’eme conseguente a carenza di ferro.
• ipocromia: emazie con ingrandimento della zona chia­ra centrale da carenza di emoglobina <27 pg/globulo. In alcuni casi l’emoglobina è presente solo all’estrema periferia del globulo rosso (anulociti); è di fre­quente riscontro nella talassemia.
• sideremia normale o aumentata
• poichilocitosi (o anisocitosi):  presenza di emazie a pera, a biscotto, a racchetta e di altre forme abnormi; si trova solitamente ogni qualvolta vi è una anormalità dell’eritropoiesi.
• emazie a bersaglio:  o leptociti o platiciti: eritrociti con apparente condensazione dell’emoglobina al centro, tanto da apparire, con le comuni colorazioni, scure al centro ed alla periferia con un anello intermedio più chiaro. Si riscontrano nelle anemie emolitiche, nella drepanocitosi e nella malattia da HbC.
• resistenza osmotica aumentata
• aumento delle quantità di HbA₂ e HbF.
• Urine scure
• Facile affaticamento, Astenia, Dispnea e Pallore cutaneo: tutti sintomi di anemia
• Facile irritabilità
• Ittero
• Deformità ossee del viso: sono la conseguenza di iperattività del midollo osseo nel tentativo di compensare l’anemia cronica.
• Difficoltà di crescita
• Addome sporgente a causa di epato-splenomegalia

 Nelle talassemie minori la gravidanza di solito evolve naturalmente salvo che per un’elevata percentuale di IUGR (5) collegato alla dimiuita ossigenazione tissutale propria delle talassemie. Occorre controllare l’emocromo e la sideremia che già in gravidanza fisiologica presentano rischio di calo. L’acido folico è sempre necessario mentre la terapia marziale va effettuata solo in caso di iposideremia.    Occorre ricordare che in gravidanza la quota di HbA₂ può mantenersi su valori normali, e un lieve aumento di HbF é presente anche nella gestazione fisiologica. 

Complicanze:

1. Amenorrea primaria e secondaria
2. Ritardo puberale o mancato sviluppo puberale
3. Ipersideremia: come conseguenza sia della malattia stessa che delle frequenti trasfusioni. Un elevato livello sierico di ferro può causare danni al cuore, al fegato e pancreas. Anche le ghiandole del sistema endocrino della riproduzione possono subire alterazioni funzionali da accumulo di ferro. La terapia contro l’accumulo di ferro prevede la somministrazione s.c. mediante micropompa ad infusione di 2.5 gr/die  di DFO (Desferroxamina, Desferal^®). Il DFO va diluito in soluzione sterile e la infusione dura circa 15 ore.
4. Infezioni: L’anemia mediterranea aumenta la possibilità di sviluppare delle infezioni, come l’epatite, attraverso le trasfusioni di sangue.
5. Deformità ossee: la talassemia può far espandere il midollo osseo fino a deformare le ossa specialmente del viso e del cranio. Inoltre l’espansione del midollo osseo rende le ossa piuttosto sottili e fragili, aumentando il rischio di fratture, specialmente vertebrali. .
6. Splenomegalia:. Favorita dall’aumentata attività emolitica a livello splenico. Se la splenomegalia è molto vistosa occorre procedere a splenectomia.
7. IUGR e rallentamento di crescita del bambino: i bimbi affetti da gravi forme di anemia mediterranea raramente raggiungono un’altezza normale in età adulta. Inoltre, a causa dei problemi del sistema endocrino, la pubertà può essere ritardata.
8. Cardiopatie: come l’insufficienza cardiaca congestizia e aritmie possono essere associati ad una grave forma di talassemia. Secondo quanto emerso da alcuni studi, più basso è il livello di ferritinemia nelle pazienti che affrontano una gravidanza, migliori sono le loro funzioni cardiache.

 TERAPIA:

• nessuna terapia in caso di forme lievi
•  ferro ed ac.  folico in caso di spiccata iposideremia in pazienti non trasfuse.
•  Eventuale terapia a base di DFO (Desferroxamina, Desferal^®) deve essere interrotta non appena diagnostica la gravidanza, poiché gli effetti del medicinale sull’embrione non sono ancora del tutto chiari.
• Emotrasfusioni: in caso di talassemia omozigote; I talassemici vengono sottoposti mediamente a trasfusioni di 2 unità di globuli rossi concentrati ogni mese. Durante la gravidanza le pazienti vengono trasfuse più frequentemente ma con dosi minori, per mantenere l’emoglobina Hb a livelli soddisfacenti (10- 15 g/dl).
• Trapianto di midollo osseo (BMT): Questo intervento è possibile però solo per pochi bambini (circa il 30%) e soltanto quando è disponibile un donatore di midollo compatibile, che in genere è un fratello o, soltanto raramente, uno dei genitori. Se il trapianto si può fare, esso comporta comunque un rischio di mortalità (5%) e un rischio di rigetto (12-15%); nel 10% dei casi di riuscita del trapianto, può insorgere inoltre una grave malattia che si chiama rigetto verso l’ospite (GVHD).
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche nel feto con diagnosi di omozigosi per emoglobinopatie o talassemie. L’attecchimento del trapianto durante la vita intrauterina consentirebbe al bambino di guarire ancor prima di nascere.  Sino ad oggi i tentativi di trapianto in utero di cellule staminali ematopoietiche per talassemie e emoglobinopatie hanno dato esito negativo. 
• Terapia genica: mira a correggere il difetto genetico che causa la talassemia introducendo, direttamente e in maniera stabile all’interno del genoma delle cellule del paziente, una copia di gene corretto, utilizzando virus vettori, i quali veicolano il DNA terapeutico nelle cellule bersaglio..

Prognosi: 15-20 anni la vita media di un talassemico fino a venti anni fa. Oggi la talassemia è una malattia a prognosi aperta.

 Dieta: Cucinando con pentole in ghisa il ferro si può trasmettere al cibo. Alcuni alimenti, come il succo d’arancia, possono migliorare l’assorbimento del ferro, mentre altri come tè, latte e caffè, possono ridurne l’assorbimento intestinale. Sono ricchi di ferro i seguenti alimenti:

• ostriche
• fegato
• maiale
• carni bovine
• fagioli
• fave
• piselli
• spinaci
• broccoli
• verdure a foglie verdi
• burro di arachidi
• tofu
• cereali per i neonati

• All Bran, Special K, Rice Krispies, Cornflakes
• succo di prugna
• prugna
• anguria
• datteri
• uvetta

Talassemia e fertilità:

Pazienti affette da talassemia con un normale ciclo mestruale possono concepire spontaneamente, mentre coloro le quali soffrono di amenorrea primaria o secondaria, necessitano di adeguata terapia con induttori dell’ovulazione. Pazienti maschili con talassemia che soffrono di azoospermia spesso rispondono in modo efficace a una combinazione di trattamenti ormonali somministrati per almeno 90 giorni.

La gravida affetta da talassemia deve essere sottoposta ad una serie di misure precauzionali:

• La cura a base di DFO (desferroxamina) deve essere interrotta non appena diagnostica la gravidanza per potenziali effetti teratogeni del farmaco. Nel caso una paziente incinta abbia un elevato accumulo di ferro o seri problemi cardiaci, sono stati somministrati bassi dosaggi – 20/30 mg/kg al giorno- negli ultimi mesi della gravidanza.
• Durante la gravidanza le pazienti vengono trasfuse più frequentemente ma con dosi minori, per mantenere l’emoglobina Hb a livelli soddisfacenti (10- 15 g/dl).
• Le funzioni cardiache devono essere monitorate regolarmente. Secondo quanto emerso da alcuni studi, infatti, più basso è il livello di ferritina nelle pazienti che affrontano una gravidanza, migliori sono le loro funzioni cardiache.
• Occorre monitorare nelle pazienti il possibile insorgere di diabete mellito o altre patologie endocrine.
• Diagnosi genetica pre-impianto dell’embrione in caso di PMA oppure celiocentesi, villocentesi o amniocentesi

Emoglobina A2

L’Emoglobina A₂ (HbA₂) è una variante dell’emoglobina adulta normale (HbA), da cui si distingue per la presenza di due catene delta al posto delle due catene Beta.

• Emoglobina A → α₂β₂
• Emoglobina A₂ → α₂δ₂
• Emoglobina fetale → α₂γ₂

L’Emoglobina A₂ si trova in quantità minima negli eritrociti fetali, ma la sua frazione aumenta dopo la nascita raggiungendo valori del 2-3% nei bambini dopo i 12 mesi  e negli adulti. Normalmente, nei globuli rossi di un adulto sano ritroviamo tre diversi tipi di emoglobina nelle seguenti concentrazioni:

• Emoglobina fetale: 0.3% – 1.2%
• Emoglobina A₂: < 3.5%
• Emoglobina A: > 96%

Emoglobina A₂ alta: nel bambino e nell’adulto, i I valori di emoglobina A₂ possono aumentare in presenza di:

• β-talassemia (major o morbo di Cooley)
• β-Talassemia minore
• Individui SANI portatori del gene della Beta Talassemia*
• Ipertiroidismo
• Anemia emolitica
• Anemia megaloblastica(deficit di vitamina B12 e/o folati)
• Pazienti positivi per HIV-1 trattati con farmaci retro-virali
• Presenza di gene α triplicato

L’aumento dell’emoglobina A2 è uno dei marker più tipici del portatore di geni β-talassemici.

MICRODREPANOCITOSI:

La microdrepanocitosi o anemia microdrepanocitica è una emoglobinopatia caratterizzata dalla compresenza dell’anemia falciforme e della talassemia ereditati uno ciascuno da entrambi i genitori o, seppur raramente, entrambi dallo stesso genitore[1].

L’emoglobina presente nei soggetti eterozigoti, definita HbSC, è composta da complessi HbS/HbC, dove HbS è l’emoglobina che determina l’anemia falciforme, mentre HbC è l’emoglobina che determina la talassemia[1].

References:

1. Kilpatrick S.J. and Laros R.K.: “Thalassemia in pregnancy”. Clin Obstet Gynecol. 1995 Sep;38(3):485-96.

2 .Paolo Larizza, Trattato delle malattie del sangue

3. La diagnosi prenatale di beta-talassemia: l’esperienza del Centro di Roma. Tentori L, Pachì A, Bresadola M, De Gado F, Bilotta P, Alvino E, Paesano R, Massa A, Marinucci M, Vignetti M, et al.nascita Difetti Orig. Ser Artic. 1982, 18 (7) :313-5.

4. Kan YW, Chang JC, Dozy AM.: “Prenatal diagnosis by DNA analysis”. Birth Defects Orig Artic Ser. 1982; 18(7):275-83.

5. Sheiner E., Levy A., Yerushalmi R., Katz M.: Beta-Thalassemia minor during pregnancy”. Obstet Gynecol. 2004 Jun;103(6):1273-7.

6. Traeger-Synodinos J., Vrettou C. and Kanavakis E.: “Rapid detection of fetal Mendelian disorders: thalassemia and sickle cell syndrome”. Methods Mol Biol. 2008;444:133-45.

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 Grazie. Enzo Volpicelli.