Parto pre-termine

Parto pre-termine: parto che avviene in un periodo di tempo compreso fra il 180° ed il 266° giorno dall’inizio dell’ultima mestruazione e cioè dal 1° giorno della 29^a al 7° giorno della 36^a settimana di amenorrea (OMS).  Il parto pretermine rappresenta la causa  più importante di mortalità e/o morbilità perinatale in quanto è la causa diretta o indiretta di circa la metà delle morti neonatali; il 50% dei bambini nati prima della 25^a w presentano gravi deficit neuromotori (20).

FREQUENZA: L’incidenza del parto pretermine  oscilla intorno al 6% in Italia,  all’8% in Europa e al 13% negli USA. Si è osservato un ritmo circadiano dell’insorgenza della contrazioni uterine sia per il parto pretermine che per il travaglio di parto che aumentano nettamente nelle ore notturne (ore 23.00-8.00) (61).

COMPLICANZE DEL PARTO PRETERMINE:

1. mortalità neonatale: nel gruppo di nati prima della 22ª  w  la mortalità è del 99%; alla 22-23^a w la mortalità è del 50-90%; alla 25-27^a w  la mortalità è del 20-50%; fra la 28ª e 33^a  settimana di gestazione la mortalità è <20%.
2. IUGR: Considerando il peso alla nascita si distinguono:

• Neonati LBW (Low Birth Weight), il cui peso alla nascita è compreso tra 1500 e 2500 gr.
• Neonati VLBW (Very Low Birth Weight) il cui peso alla nascita è < 1500 gr
• Neonati ELBW (Extremely Low Birth Weight) il cui peso alla nascita è < 1000 gr

Considerando invece il peso alla nascita in rapporto all’età gestazionale si parla di:

• Neonati AGA (Appropriate for Gestational Age) il cui peso è appropriato all’età gestazionale compreso tra il 10° e il 90° percentile
• Neonati SGA (Small for Gestational Age) il cui peso è basso per l’età e inferiore al 10° percentile
• Neonati LGA (Large for Gestational Age) con peso maggiore al 90° percentile

Il neonato pretermine, specialmente se di peso <1.000 gr,  può inoltre andare incontro a:

• RDS (Sindrome da Distress Respiratorio) o Sindrome da membrane ialine
• ipotermia perchè il controllo della temperatura non è ancora ben sviluppato.
• infezioni: i neonati pretermine sono maggiormente  a rischio di infezioni per incompletezza del sistema immunitario.
• anemia: l’eritropoiesi non è ancora “a regime”
• bradicardia e conseguente rischio di apnee e desaturazione. Le apnee possono anche essere legate alla pervietà del dotto di Botallo
• retinopatia del prematuro (ROP)
• accentuato ittero neonatale
• elevato rischio di emorragia intraventricolare o leucomalacia intraventricolare.
• problemi nutrizionali: la suzione e la respirazione non sono coordinate e quindi il pretermine viene alimentato via endovenosa e successivamente tramite sondino orogastrico (gavage).
• problemi neurologici: ritardi nello sviluppo, difficoltà di apprendimento
• rischio di enterocolite necrotizzante

FATTORI DI RISCHIO DEL PARTO PRE-TERMINE:

a)     materni: razza nera, primiparità e multiparità, peso pre-gravidico <50 Kg, anemia (Hb <10 gr/dl), gravi malattie sistematiche, disfunzioni endocrine (tiroidee, paratiroidee, corticosurrenaliche, diabete mellito),  traumi, condizioni socio-economiche depresse (43,44), età <17  e >40 anni, anamnesi positiva per minaccia di aborto (41), anamnesi positiva di parto pretermine  e aborto spontaneo, infezioni genitali (42),  ipertensione arteriosa essenziale, ipertensione arteriosa indotta dalla gravidanza,  fumo (37-39), igiene particolarmente carente, lavori pesanti,  tossicomanie, rapporti sessuali violenti, orgasmo.

b)    feto-placentari: anomalie genetiche, malformazioni fetali, FIVET, gravidanza gemellare  (40) distacco di placenta, placenta previa, rottura prematura delle membrane (45).

c)     uterini: sovradistensione (gemellarità, polidramnios), oligoamnios, malformazioni uterine, infezioni, corpi estranei (IUD ritenuti), incompetenza cervicale, fibromatosi uterina.

ETIOPATOGENESI DEL PARTO PRE-TERMINE: riconosce cause locali e cause generali.

Cause locali:

1) Infiammazione e infezioni locali:  infezioni del liquido amniotico, infezioni fetali da trasmissione materna per via transplacentare, corionamnioniti specialmente alla giunzione deciduo-coriale metabolicamente molto attiva. L’infezione produce accumulo di leuchine e iperproduzione di prostaglandine che inducono l’insorgenza del travaglio di parto. Le infezioni e le flogosi spesso sono presenti pur in assenza di segni clinici come febbre, leucocitosi ed aumento della VES.

2)    Incompetenza uterina ad adattarsi all’aumento di volume della gravidanza o per eccessivo sviluppo fetale e/o degli annessi o per un difetto proprio dell’utero e/o del  canale cervicale. La prima evenienza si può osservare nelle gestanti diabetiche, nell’idrocefalo, nell’ascite, nel polidramnios.  Le alterazioni strutturali limitanti il volume dell’utero sono rappresentate da ipoplasia uterina, utero arcuato, subsetto, fibromatosi diffusa o presenza di noduli intramurali, precedenti interventi isterotomici, conizzazione, tracheloplastica.

3)    Rottura prematura delle membrane, PROM: La rottura prematura delle membrane, che di solito segna il punto di non ritorno, trova la sua genesi in un alterato equilibrio delle proteasi e antiproteasi ed in attivazione delle prostaglandine. E’ nota la riduzione progressiva del collageno nelle membrane amnio-coriali durante la gravidanza; Tale riduzione si accelera e le membrane si rompono quando le proteasi, anche batteriche, prevalgono sulle antiproteasi, il cui compito è di rimodellare e riparare. L’attivazione delle proteasi è facilitato nelle flogosi dell’amnios e nelle vaginosi batteriche.  Una depressione immunitaria può indurre un aumento delle fosfolipasi, che è alla base della sintesi delle prostaglandine: queste ultime inducono il travaglio pretermine determinando la maturazione cervicale, le contrazioni uterine, la rottura delle membrane. Qualunque sia la causa che ha determinato la PROM, ad essa, nella maggior parte dei casi, segue nelle prime 48 ore lo scatenarsi del travaglio. Ciò si verificherebbe fondamentalmente per effetto meccanico di pressione della parte presentata sull’orificio uterino interno.

4)    Insufficienza placentare: tutte le condizioni siano esse materne (diabete) che locali capaci di determinare alterazioni strutturali e, quindi, funzionali della placenta sono causa di parto pre-termine. In queste pazienti l’equilibrio ormonale che permette alla gravidanza di arrivare fino a termine (CRH, Progesterone, HPL, Estrogeni, ecc.) è alterato per cui il travaglio comincia prima di 280 giorni di gestazione. Il CRH è prodotto, oltre che dall’ipotalamo, dai linfociti T e dalla placenta e le sue concentrazioni plasmatiche aumentano con il progredire delle settimane di gravidanza. Il CRH stimola il rilascio di ACTH e perciò stimola la secrezione di DHEA-S surrenalico precursore degli estrogeni prodotti dalla placenta e stimola la produzione di cortisolo fetale. In tal modo modula l’accrescimento fetale e la produzione di mediatori del travaglio di parto come le prostaglandine, le gap junctions e i recettori per l’ossitocina (6).  Un rapido aumento dei livelli circolanti di CRH si verifica al momento della comparsa del parto, suggerendo che, oltre alle sue funzioni metaboliche, CRH può agire come un trigger per parto (7,8). 

6) Distacco di placenta normoinserita, emorragia da placenta previa.

5)    Incompetenza cervicale: può essere congenita o secondaria a traumatismi del collo.

B) Cause Generali (materne):

1)    Malattie infettive acute: polmonite, tifo, pielite, toxoplasmosi possono essere causa di parto pretermine che sarebbe la diretta conseguenza di iperpiressia e della liberazione di tossine.  La percentuale di parti pretermine da siffatte cause è oggi, grazie agli antibiotici, notevolmente scarsa e si è attestata solo 4-5%.

2)    Malattie sistemiche: rientrano in questo capitolo le alterazioni cardiovascolari, renali, epatiche, del sistema emopoietico, e del ricambio in particolare degli idrati di carbonio.

• Le cardiopatie, specie se scompensate agiscono per effetto della stasi venosa da cui deriva un’alterazione degli scambi gassosi dell’unità feto-placentare. A dette alterazioni sono legati fenomeni emorragici con conseguente liberazione di sostanze uterocinetiche.
• Le epatopatie, possono determinare parto pretermine per la tossicosi generalizzata che ne deriva.
• Le nefropatie sono responsabili del parto pretermine per l’ipertensione, che determina lesioni emorragiche placentari con conseguenti alterazioni funzionali.
• L’anemia grave, determinerebbe alterazioni funzionali della placenta per anossia.
• Il diabete oltre  a generare macrosomia fetale con conseguente iperdistensione uterina, determinano anche alterazioni placentari per l’acidosi diabetica. C’è comunque da ricordare che in tali casi è consigliabile indurre un parto pretermine per limitare gli effetti dannosi del diabete sul feto.
• TBC 
• lue.

3)    La gestosi ipertensiva: può determinare lesioni emorragiche placentari.

4)    Rifiuto della gestazione: con meccanismo non ancora ben chiarito, ma sicuramente di ordine neuro-endocrino, è responsabile di un discreto numero di parti prematuri.

5)    L’età materna: <20 anni e >40 anni. In queste p/ti è più frequente osservare disfunzioni dei  sistemi endocrini.

6)    Il tabagismo e l’alcool: Il tabacco, se usato in grandi quantità, può essere causa di parto prematuro ma è sicuramente causa di iposviluppo fetale, sembra per un meccanismo di vasospasmo.  Per l’alcoolismo è difficile fare un discorso causale in quanto spesso si accompagna ad altre alterazioni sistemiche che potrebbero essere causa di parto pretermine.

Talvolta si rende necessario ricorrere ad un parto prematuro per motivi medici nell’interesse materno o fetale o di entrambi come in caso di:

1. IUGR
2. Doppler Flussimetria Patologica
3. Alterazioni CTG (Tracciato Cardiotocografico)
4. Preeclampsia Severa
5. Eclampsia, Ipertensione Gestazionale
6. Diabete Gestazionale
7. Corionamnionite

DIAGNOSTICA:

• Contrazioni uterine: >4 contrazioni regolari ogni 30 minuti della durata di almeno 30” riferite dalla paziente o registrate al cardiotografo:
• rottura delle membrane
• dilatazione del collo >2 cm 
• USG:     mediante scansione ecografica transvaginale e a vescica vuota, si valuta, dalla 24^a settimana, la cervicometria ed in particolare la lunghezza del canale cervicale misurata dall’orificio uterino interno all’orificio uterino esterno e la dilatazione imbutiforme della porzione prossimale del canale cervicale (funneling).
• presenza di fibronectina fetale nelle secrezioni vaginali.

          a) accorciamento del collo maggiore >80% (v.n. 15-25 mm); esame da effettuarsi preferibilmente con sonda transvaginale per l’elevata percentuale di  errori riscontrati con l’esame transaddominale (10-15). Una lunghezza della cervice ≤25 mm aumenta moderatamente la probabilità di parto pretermine (likelihood ratio con test positivo: +LR 3.84; intervallo di confidenza al 95%, IC: 3.12-4.71) ma una lunghezza conservata (>25 mm) non lo esclude (likelihood ratio con test negativo: -LR 0.85; IC: 0.82-0.89) (59). 

            b) “funneling”:  La dilatazione cervicale inizia a livello dell’OUI che allargandosi permette l’invaginazione nel canale cervicale delle membrane e del liquido amniotico. Questa modificazione viene definita funneling (meno frequentemente wedging). In assenza di dilatazione l’OUI è normalmente piatto (aspetto a T), in presenza di funneling presenta aspetti diversi in relazione al grado di incompetenza cervicale, inizialmente ad Y, progredendo poi verso un aspetto a V nella fase intermedia ed a U nella fase finale (16-18,23). 

Cervicometria a 24 w

• Perdite ematiche: in genere di scarsa entità che richiedono però una DD con placenta previa e distacco di placenta.
• Fibronectina: fibronectina fetale, una glicoproteina presente  nel liquido amniotico e nel tessuto fra la decidua materna e le membrane amniocoriali con funzioni di collante. Un insulto meccanico, come le contrazioni uterine di un imminente inizio di travaglio, ne determina la liberazione e quindi una aumentata concentrazione nelle secrezioni cervico-vaginali, dove viene ricercata  con tampone vaginale e dosata. Anche a membrane integre il tasso di fibronectina sarebbe in grado di indicare quelle pazienti che sono fatalmente avviate al parto pretermine (24,25).
• Dosaggio del progesterone salivare (test della saliva) – Nel 2009, il King’s College di Londra ha messo a punto un test per l’individuazione delle gestanti che hanno maggiori rischi di partorire prematuramente. Lo studio relativo al test è stato pubblicato, sempre nel 2009, sul British Journal of Obstetrics and Gynaecology. Il test in questione si basa sull’analisi della concentrazione di progesterone nella saliva delle gestanti; il progesterone viene prodotto in quantità notevoli dalla placenta e il suo scopo principale è quello di impedire le contrazioni uterine. Lo studio del King’s College ha messo in evidenza che le donne che entrano in travaglio prima che siano terminate le 34 settimane di gestazione, hanno bassi livelli di progesterone nella saliva. Gli studiosi ritengono che, grazie a questo test, poco costoso, poco invasivo e molto rapido, si potranno monitorare con maggiore attenzione le donne che risulteranno più a rischio aiutandole, eventualmente, con la somministrazione di ormoni.
• CRF: neuropeptide a 41 aminoacidi prodotto dall’ipotalamo in seguito a stress e, in gravidanza, dalla placenta.   Aumenta donne con parto pretermine, on può essere utilizzato come marker di parto pretermine (7).

PROFILASSI e TERAPIA DEL PARTO PRE-TERMINE: La profilassi del parto pretermine è  l’obiettivo più importante essendo difficile ed incompleta  la terapia  della patologia atto . Considerato che esiste una elevata mortalità perinatale nei parti che si verificano prima delle 34-35 settimane di gestazione, è tassativo instaurare una idonea terapia in tutti i casi a rischio (21,22,33,34). Il principale target da centrare è quello di assicurare la maturazione polmonare e la capacità di sopravvivenza del neonato.

1. prolungato riposo a letto: La durata e la rigorosità della permanenza a letto varia da caso a caso e dipende dalla gravità del rischio. Laddove questo sia molto elevato è necessario prescrivere il riposo almeno fino al concepimento della 35a settimana di gestazione. Molti  AA. contestano la reale efficacia di tale provvedimento.
2. Indometacina: in  gravide a meno di 32 settimane di gestazione, l’indometacina può essere una scelta ragionevole basato sulla sua efficacia, facilità di somministrazione ed effetti collaterali minimi.
3. Magnesio: La somministrazione concomitante di magnesio è utile sia per la neuroprotezione che per l’azione tocolitica.
4. Nifedipina (Adalat^®):  Calcio-antagonista, differisce da altri calcio antagonisti  per la sua particolare attività sulle cellule muscolari  lisce. Legandosi ai canali del Ca++ lenti della membrana cellulare, la nifedipina blocca l’afflusso transmembrana del catione all’interno della cellula. A 32-34 settimane la nifedipina può essere una ragionevole prima scelta, preferibile all’indometacina, facile da amministrare, e ha limitati effetti collaterali relativamente ai beta-mimetici. La nifedipina sembra essere il farmaco di prima scelta nel trattamento del parto pre-termine (30-31,62-65).
5. Atosiban (Tractocile^® fl  1 ml e 5 ml 7.5 mg/ml): antagonista recettoriale dell’ossitocina,  esercita una competizione recettoriale a livello dell’utero e della mammella impedendo all’ossitocina di ancorarsi ai suoi recettori e quindi esplicare la sua attività.  Posologia: una fiala da 1 ml (7.5 mg) come dose iniziale per bolo endovena lento (1 minuto) seguita da infusione endovenosa di 300 μg/min di atosiban in 500 cc di soluzione isotonica di NaCl:  (40 gocce/min = 120 ml/ora) per le prime tre ore seguita da infusione ev di 100 μg/min (15 gocce/min = 40 ml/ora) che dura circa 12 ore. Si possono iniettare fino a 4 flebo per ciclo e si possono ripetere fino a tre cicli di 4 flebo preceduti ognuno dalla somministrazione in bolo. Il suo utilizzo per 15 gg sembra privo di effetti collaterali  e comunque rispetto alla ritodrina è gravata da minori complicanze materne, a fronte però di un prezzo molto più elevato che lo vedrebbe indicato solo per le gravide con problemi cardiovascolari. L’effetto collaterale più comune riscontrato con Tractocile è la nausea (14%). Non sono stati segnalati effetti collaterali nei neonati. Tractocile non va usato nelle pazienti che potrebbero essere ipersensibili all’atosiban o a uno qualsiasi dei componenti additivi. Non va utilizzato nelle gravide <24 settimane e >33 settimane di amenorrea, con metrorragia, eclampsia, pre-eclampsia, PROM o in caso di alterazioni del BCF, morte fetale (26-29).
6. Progestinici: secondo una recente e approfondita metanalisi (9) sarebbero in grado di far diminuire il rischio di parto pretermine (-22%) se utilizzati in donne con gravidanze singole, che hanno avuto un precedente parto pretermine; nessuna efficacia nelle gestazioni multiple (9). Gli studi pubblicati e riportati nella suddetta metanalisi prevedono l’uso im di  17-α-OH-progesterone caproato 1.000 mg/w (Hauth 1983), Provera cps os 20 mg/die (Hobel 1994),   17-α-OH-progesterone caproato im 250 mg/w (Berghella 2010), progesterone micronizzato in gel o capsule vaginali 100 mg/die (Cetingoz 2010 e Hassan 2011) dalla 16^a settimana fino a termine di gravidanza con intervalli di 1-4 settimane (19,35,46-58),
7. Cerchiaggio cervicale: in caso di incontinenza cervicale con cervicometria <15 mm e pregresso parto pre-termine, il cerchiaggio va attuato ricorrendo alla tecnica di Shirodkar o McDonald fino alla 24^a w. Il cerchiaggio cervicale non è indicato in caso di cervicometria >25 mm. La tecnica di Wurm-Hefner va riservata a casi di emergenza del III° trimestre. Il cerchiaggio verrà rimosso pochi giorni prima del termine fisiologico della gestazione.

Possibili complicanze dell’intervento di cerchiaggio:

• traumi cervicali, sanguinamento
• rottura delle membrane al momento dell’inserimento
• lacerazione cervicale, se il travaglio avviene con cerchiaggio in sede

Cerchiaggio, progesterone vaginale e pessario sembrano avere efficacia comparabile come strategie di trattamento in donne con gravidanza singola, precedente parto spontaneo pretermine e accorciamento della cervice (19).

7) cortisone: per la prevenzione della sindrome delle membrane ialine e relativo distress respiratorio (Respiratory Distress Syndrome, RDS): Somministrazione di betametasone 

(Celestone cronodose^®  fl 6 mg o Bentelan^® fl 4 mg: 12 mg insieme im per 1-2 giorni) per favorire la maturazione del surfactant  polmonare e ridurre i rischi di membrane ialine. Controindicazione in caso di diabete e gestosi. In alternativa è possibile utilizzare la Teofillina, alla dose di 250 mg x 2/die in vena per 3 giorni. La terapia con betametasone richiede almeno 48-72 ore perchè risulti efficace (32,60).

8) Fans: naprossene, ac. mefenamico  e indometacina bloccano la sintesi delle prostaglandine.

8) Prevenzione delle infezioni endoamniotiche e intrapartum: tampone vaginale in tutti i casi di minaccia di parto pretermine.

7) Alcool: blocca l’ossitocina, da utlizzare come estrema ratio in caso di impossibilità di utilizzare le terapie sudescritte.

Queste pagine  fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Dr. Enzo Volpicelli

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