Oppioidi e gravidanza

Secondo le ultime rilevazioni epidemiologiche condotte negli USA, l’uso di farmaci per combattere il dolore è un fenomeno in forte ascesa soprattutto nella popolazione femminile. Dal 2012 le prescrizioni di morfina, idromorfone, codeina, oxicodone, fentanyl, tramadolo e tapentadolo hanno avuto un cospicuo aumento, tanto da destare allarme nelle autorità sanitarie statunitensi. Tale situazione si è in certo modo “riversato” nel mondo della gravidanza con un aumento del consumo di sostanze oppioidi (eroina compresa) in gravidanza con i rischi e complicazioni relative come l’aumento del numero dei neonati con sindrome di astinenza neonatale (NAS) o Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome (NOWS) (1-3).

NAS – è riconoscibile attraverso sintomi caratteristici nel neonato come  disturbi del sistema nervoso centrale (iperattività, irritabilità, tremori), dell’apparato gastrointestinale (iperfagia, vomito, diarrea, crampi addominali) e respiratorio (tachipnea). Il rischio di NAS aumenta in modo significativo con l’utilizzo reiterato di oppioidi (soprattutto nel III° trimestre). La NAS richiede ricovero e trattamento con farmaci (spesso morfina) per alleviare i sintomi; il farmaco viene gradualmente ridotto fino a quando il bambino si adatta a essere privo di oppioidi. Il mantenimento del metadone combinato con la cura prenatale e un programma completo di trattamento farmacologico possono migliorare molti dei risultati associati all’uso di eroina non trattata sia per il bambino che per la madre, sebbene i bambini esposti al metadone durante la gravidanza in genere richiedano anche un trattamento per NAS (4-7).

Nei neonati da madri tossico-dipendenti, oltre alla sindrome da astinenza, si evidenzia un netto aumento di feti IUGR, aumentata predisposizione fetale alle infezioni materne (HIV, HCV, HBV), aumentata percentuale di difetti del tubo neurale fetale (spina bifida), difetti cardiaci congeniti e gastroschisi e morte fetale. Il rischio di malformazioni è legato al tempo e alla quantità di oppioidi assunti: l’uso per lunghi periodi e in una fase avanzata della gravidanza comporta più rischi rispetto all’uso per brevi periodi e nella fase iniziale della gravidanza.

Terapia: 

1. Metadone – (noto con diversi nomi tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc,) è un sostituto di sintesi dell’eroina ed un analgesico di potenza paragonabile a quella dell’eroina stessa. E’ disponibile in forma orale, subcutanea, intramuscolare e rettale. Viene rapidamente assorbito e si hanno concentrazioni significative, nel plasma, già entro 3-4 ore dall’assunzione. L’attività plasmatica del metadone è di circa 25–30 ore; le necessarie concentrazioni cerebrali sono raggiunte dopo 1-2 ore dalla somministrazione.   Effetti collaterali: sedazione, cambiamento d’umore (euforia/depressione), miosi, cambiamenti nell’abilità sensoria e funzionale, effetto avverso sulla velocità di reazione.

   Complicazioni e pericoli: In tempi brevi può causare depressione respiratoria centrale dose-dipendente, nausea, vomito, emicrania e stato confusionale. In tempi più lunghi può produrre disturbi del sonno e della concentrazione. Esiste anche il rischio dello sviluppo di tolleranza, di dipendenza fisica-psicologica e di sindrome d’astinenza “pesante”.

   È stato sintetizzato in Germania nel 1937; pur chimicamente differente dalla morfina o dall’eroina, agisce come queste primariamente sugli μ-recettori degli oppioidi (agonista puro) con effetti clinici simili. E’ stato usato per trattare le donne tossicodipendenti in gravidanza  dagli anni ’70 ed è stato riconosciuto come lo standard di cura nel 1998. Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un’iniezione sottocutanea o intramuscolare. È ampiamente distribuito nei tessuti, attraversa la barriera placentare ed è secreto anche nel latte materno. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è elevata. Viene metabolizzato a livello epatico ed  I metaboliti vengono escreti con le feci e urine insieme con il metadone non metabolizzato. L’escrezione urinaria di metadone è pH-dipendente, minore è il pH maggiore è l’eliminazione. La somministrazione frazionata del metadone riduce l’esposizione fetale ai periodi di sospensione e i neonati  presentano NAS con gravità inferiore.

2. Buprenorfina – Negli anni ’90 fu fu introdotto l’uso della buprenorfina  (Subutex® 0.4 mg, 2 mg, 8 mg cpr sublinguali; Temgesic 0.2 mg cpr sublinguali, fl 0.3 mg).  La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori oppioidi, derivato dalla tebaina, un alcaloide naturale che si estrae dal papavero da oppio. La NAS può verificarsi anche nei neonati le cui madri hanno ricevuto metadone o buprenorfina  in gravidanza però essa è meno grave che in assenza di trattamento ed è meno grave e frequente (-10%) nel trattamento con buprenorfina rispetto al metadone, richiede tempi di trattamento più brevi e i neonati presentano alla nascita un peso più adeguato all’epoca gestazionale.
3. Naltrexone – Altra opzione terapeutica è rappresentata dal  naltrexone (Nalorex® cpr), antagonista dei recettori oppiacei.  Poiché il naltrexone è rapidamente metabolizzato, l’eventuale sospensione della terapia con naltrexone (maggiormente che con gli altri farmaci antioppiacei) in gravidanza deve avvenire sotto stretta sorveglianza medica e  non prima della 14^a settimana di gestazione e non dopo la 32^a per evitare, rispettivamente, il rischio di aborto e di parto pre-termine (<37 w).

Il naltrexone è ben tollerato sia dalla madre che dal feto e i neonati non manifestano sintomi del NAS  se la terapia con naltrexone viene mantenuta dopo la nascita. Il naltrexone non è stato associato a tassi più elevati di esiti negativi alla nascita rispetto ai neonati esposti a metadone (agonista) e buprenorfina (agonista parziale). Inoltre la combinazione di naltrexone e lbuprenorfina (Suboxone® cpr sublinguali: 2 mg di buprenorfina + 0.5 mg di naloxone) comportano una diminuzione delle percentuali di mortalità neonatale e anomalie congenite osservate nei neonati esposti al metadone in gravidanza; ovviamente l’uso del metadone (1 mg/ml, 5 mg/ml soluzione orale) in sostituzione degli oppiacei, in casi estremi, è sempre preferibile a nessuna terapia (7-22).

References:

1. Towers CV, Katz E, Weitz B, Visconti K. Use of naltrexone in treating opioid use disorder in pregnancy.Am J Obstet Gynecol. 2019 Jul 31. pii: S0002-9378(19)30944-5. doi: 10.1016/j.ajog.2019.07.037. [Epub ahead of print]
2. A Retrospective Cohort Study of Birth Outcomes in Neonates Exposed to Naltrexone in Utero: A Comparison with Methadone-, Buprenorphine- and Non-opioid-Exposed Neonates.
   Kelty E, Hulse G.Drugs. 2017 Jul; 77(11):1211-1219
3. Methadone, Buprenorphine, and Naltrexone for the Treatment of Opioid Use Disorder in Pregnant Women. Tran TH, Griffin BL, Stone RH, Vest KM, Todd TJ.Pharmacotherapy. 2017 Jul; 37(7):824-839. Epub 2017 Jul 2.
4. Treating Women Who Are Pregnant and Parenting for Opioid Use Disorder and the Concurrent Care of Their Infants and Children: Literature Review to Support National Guidance. Klaman SL, Isaacs K, Leopold A, Perpich J, Hayashi S, Vender J, Campopiano M, Jones HE.J Addict Med. 2017 May/Jun; 11(3):178-190.
5. Patients’ Beliefs About Medications are Associated with Stated Preference for Methadone, Buprenorphine, Naltrexone, or no Medication-Assisted Therapy Following Inpatient Opioid Detoxification. Uebelacker LA, Bailey G, Herman D, Anderson B, Stein M.J Subst Abuse Treat. 2016 Jul; 66:48-53. Epub 2016 Mar 9.
6. Randomized controlled trials in pregnancy: scientific and ethical aspects. Exposure to different opioid medications during pregnancy in an intra-individual comparison. Unger A, Jagsch R, Jones H, Arria A, Leitich H, Rohrmeister K, Aschauer C, Winklbaur B, Bäwert A, Fischer G.Addiction. 2011 Jul; 106(7):1355-62. Epub 2011 May 12
7. ACOG & ASAM. Obstet Gynecol (2012).
8. Kaltenbach K, et al. Obstet Gynecol Clin North Am (1998).
9. Centro per il trattamento degli abusi di sostanze. TIP Series 43 (2005).
10. Gruppo di sviluppo del consenso nazionale sul trattamento medico efficace della dipendenza da oppiacei. JAMA (1998).
11. Ko JY, et al. MMWR (2017).
12. Patrick SW, et al. JAMA (2012).
13. Patrick SW, et al. J Perinatol (2015).
14. Epstein RA, et al. Ann Epidemiol (2013).
15. Tolia VN, et al. NEJM (2015).
16. Brogly SB, et al. Am J Epidemiol (2014).Link esterno, si prega di consultare il nostro disclaimer .
17. Jones HE, et al. NEJM (2010).
18. Fajemirokun-Odudeyi O, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2006).
19. Klaman SL, et al. J Addic Med (2017).
20. OWH. White paper: Uso di oppiacei, uso improprio e overdose nelle donne (2016).
21. Thigpen J & Melton ST. J Ped Pharm Ther (2014).
22. McCarthy JJ, et al. J Addict Med (2015).

Questa pubblicazione è disponibile per l’uso e può essere riprodotta nella sua interezza senza l’autorizzazione del dr. Volpicelli. La citazione della fonte è apprezzata: www.fertilitycenter.it

Ultimo aggiornamento: agosto 2019