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La gravidanza rappresenta un fenomeno fisiologico unico in natura, consistente nella simbiosi tra individui parzialmente diversi o semi-allogenici; il feto infatti porta un corredo genetico per metà di derivazione paterna (1,2). Questo tipo di coesistenza richiede una raffinata e complessa regolazione del sistema immunitario, sia materno che fetale, il cui scopo è ad un tempo quello di garantire una efficiente protezione contro eventuali infezioni e nello stesso tempo di consentire l’attecchimento dell’embrione nella mucosa uterina, l’invasione trofoblastica delle arteriole spirali e la normale crescita fetale (3-6). A differenza di quanto avviene nei trapianti di organo, nella gravidanza fisiologica scattano meccanismi di tolleranza immunitaria che consentono di non rigettare l’ìimpianto fetale (1,2). Si tratta quindi di un processo bifasico: in un primo momento predomina una reazione locale di tipo infiammatorio indispensabile per l’adesione della blastula all’endometrio; in una seconda fase si realizza una complessa modulazione immunitaria in senso anti-infiammatorio che evita il rigetto dell’impianto fetale (7).
In questo complicato puzzle dobbiamo analizzare alcuni concetti chiave sulle proprietà immunologiche feto-placentari, le cellule immunocompetenti e i meccanismi con cui questi elementi si confrontano.
A) Concetti chiave sulle proprietà immunologiche feto-placentari:
- il feto ha proprietà immunogene, previene la ricognizione e quindi il rigetto da parte del sistema immunintario materno
- risposta immunitaria materna non è depressa ma specificamente modulata per evitare il rigetto dell’impianto fetale e si attua con meccanismi locali e sistemici (7,8);
- l’utero non rappresenta un sito “immunoprivilegiato”, essendo nota la possibilità di attecchimento della gravidanza anche in sedi extra-uterine (7,8).
- la barriera placentare non cosituisce un muro di separazione inerte e passivo, quanto piuttosto un alveare, un
“campo di battaglia” di fenomeni reattivi e fenomeni di tolleranza immunitaria capaci di distinguere l’organismo fetale da organismi ostili (9,10). La placenta (dal greco πλακοῦς = schiacciata, focaccia) è una complessa struttura morfo-funzionale deputata alla regolazione degli scambi gassosi e nutritivi materno-fetali. Inoltre a livello placentare avvengono importanti modificazioni della risposta immunitaria in seguito all’annidamento dell’embrione. La formazione della placenta inizia poco dopo l’attecchimento embrionale, al 10° giorno circa dalla fecondazione ma gli scambi nutrizionali materno-fetali iniziano dal 19° circa quando iniziano a formarsi i vasi sanguigni fetali nella placenta. Il corion è la componente fetale della placenta ed è costituito da 3 tipi cellulari: il sinciziotrofoblasto (detto anche corion villoso o chorion frondosum) è a diretto contatto e dentro la decidua (la componente materna della placenta), il citotrofoblasto è posto medialmente fra il sinciziotrofoblasto e il disco embrionale mentre il trofoblasto (detto anche corion liscio o corion calvo o chorion laeve) circonda il blastocele e con il progredire della gravidanza aderisce alla decidua.
B) Cellule immunocompetenti a livello deciduale:
1) NK (60-70 %)
– attività citolitica inibita dal legame delle molecole HLA-G, E e C ai recettori inibitori KIR e lectin-like
– svolgono una importante azione protettiva contro infezoni fetali
– Svolgono un ruolo citochino-mediato nella placentazione(G-CSF, GM-CSF, N-CSF, LIF, TGF-β, TNF-α, IFN-γ)
– scompaiono al termine della gravidanza
– Azione immunomodulante
2) T linfociti (1-3 %)
–non attaccano il citotrofoblasto extra-villoso
–predominano T linfociti γ/δ di tipoTh2,
3) Monociti e Macrofagi (20-30%)
–Svolgono azione difensiva anti-infettiva ed immunoregolatoria
–Sono importanti per la placentazione (TGFβ, TNFα, PGE)
–Fagocitano cellule apoptotiche (ruolo scavenger)
–Perdurano per tutta la gravidanza
4) Cellule dendritiche immature (20%)
–svolgono un’importante attività di immunomodulazione mediando tra: difesa contro i patogeni e tolleranza verso il feto
C) Meccanismi di modulazione del sistema immunitario in gravidanza
1) Meccanismi locali (cellulari e umorali) a livello placentare
– espressione di HLA non classici (G ed E) nel trofoblasto
– rimodulazione delle popolazioni di cellule immunocompetenti a livello deciduale (M, NK, T)
– modulazione del clima citochinico locale (citochine, chemochine, switch Th1–Th2 )
– induzione di fenomeni apoptotici nelle cellule immunocompetenti materne
– altri meccanismi (annexina, LIF, IDO (indoleamina-de-ossigenasi), complemento)
2) Meccanismi sistemici (cellulari e umorali)
– modificazioni delle popolazioni cellulari immunocompetenti del sangue periferico materno
– Immissione di cellule ed Ag fetali nel circolo materno (microchimerismo) (15-36).
– Ormoni
PATOLOGIE AUTOIMMUNI IN GRAVIDANZA: i meccanismi di tolleranza immunologica alcune volte sono impotenti a contrastare l’aggressione immunitaria nei confronti del feto in corso di particolari patologie:
1) autoimmunizzazione materno-fetale: è la reazione del sistema immunitario della madre contro i globuli rossi del feto che ha un gruppo sanguigno diverso. Scatta per esempio quando la madre appartiene al gruppo Rh negativo e il feto presenta un gruppo Rh positivo ereditato dal padre. In genere la prima gravidanza si svolge senza problemi perchè grazie alla barriera rappresentata dalla placenta, il contatto tra i due gruppi sanguigni incompatibili avviene di fatto solo al momento del parto. In ulteriori gravidanze, però, gli anticorpi specifici contro il fattore Rh positivo della madre possono oltrepassare la placenta e causare emolisi ed anemia fetale, idrope e anasarca fetale. A scopo preventivo, si ricorre alla somministrazione di immunoglobuline specifiche alla madre subito dopo il parto o un aborto, IVG, minaccia di aborto (2).
2) Malattie autoimmuni: La madre, comunque, può trasmettere al feto una malattia autoimmune come il m. di Basedow, lupus (10-13), soprattutto se la madre presenta un particolare anticorpo chiamato anti-Ro, piuttosto frequente anche in un’altra malattia autoimmune, la malattia di Sjögren. Il lupus è considerato attualmente una delle più frequenti cause di aborto ripetuto spontaneo insieme anomalie cromosomiche fetali, trombofilia e malformazioni uterine (10-13).
3) Gestosi ipertensiva: Si ritiene possa avere un’origine immunologica anche un’altra complicanza della gravidanza, la preeclampsia o tossiemia gravidica, che comporta ipertensione parossistica, edemi e proteinuria, e può assumere evoluzioni drammatiche, fino alla morte fetale e/o della madre. L’ipotesi immunologica chiama in causa una mancata vasodilatazione e mancata invasione trofoblastica delle arteriole spirali e radiali per deficit della PGI2. Recenti studi hanno confermato l’esistenza di una predisposizione genetica alla preeclampsia associata all’antigene HLA DR4. La spiegazione può essere che vi sia un “linkage” fra HLA DR4 e gene della pre-eclampsia e Deficit delle cellule T con conseguente compromissione della risposta immunitaria materna (14).
Di norma, nella donna, la gravidanza coincide comunque con e/l miglioramento delle malattie autoimmuni, che però tornano ad aggravarsi dopo il parto.
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