HELLP Syndrome

HELLP” è un acronimo, in lingua inglese, ‘coniato nel 1982 da Weinstein, delle tre componenti principali della sindrome:

• Hemolysis (emolisi)
• Elevated Liver enzymes (aumento degli enzimi epatici)
• Low Platelet count (riduzione del numero di piastrine circolanti o trombocitopenia).

EPIDEMIOLOGIA – Si tratta di una grave malattia emorragica rara, causata da un’anomalia acquisita delle piastrine che colpisce le donne durante le fasi tardive della gravidanza (80%) o nel post-partum (8% dei casi) e spesso (70-80% dei casi) si associa a preeclampsia grave tanto che usualmente l’HELLP syndrome è considerata una variante della pre-eclampsia. Nel 20% dei casi la sindrome può insorgere anche nel II° trimestre (1,2).  Le donne con una storia di sindrome HELLP sono a maggior rischio di tutte le forme di preeclampsia nelle gravidanze successive. Il tasso di pre-eclampsia nelle gravidanze successive varia dal 16 al 52%, con tassi più elevati se l’insorgenza della sindrome HELLP è avvenuta nel secondo trimestre o se la paziente ha ipertensione cronica. Il tasso di sindrome HELLP ricorrente varia dal 2 al 19% (1-3).

EZIOLOGIA – L’eziologia precisa della sindrome HELLP non è completamente compresa. Le ipotesi attuali includono mutazione genetica (sia materna che fetale) e origine infiammatoria. La sindrome HELLP implica una placentazione compromessa durante le prime fasi della gravidanza, associata al coinvolgimento epatico e cascata della coagulazione. Studi recenti si sono concentrati sull’implicazione delle citochine infiammatorie derivate dalla placenta e sul ruolo del maladattamento immunitario nella patogenesi della HELLP. Livelli inappropriati di citochine portano ad una serie di modifiche patofisiologiche che sembrano essere la base della sindrome HELLP.  Si ritiene che abbia un ruolo importante nella patogenesi della sindrome HELLP una risposta infiammatoria dell’asse placenta-fegato. La funzionalità epatica nelle pazienti HELLP migliora entro 6 settimane dal parto, il che suggerisce di considerare la placenta come il sito primario coinvolto nel malfunzionamento del fegato. I fattori infiammatori di origine placentare e le sostanze vasoattive inducono uno stato infiammatorio e un danno endoteliale delle arteriole epatiche con conseguente sindrome da ostruzione sinusoidale (4-10). Fra i fattori vascolari più direttamente interessati nella HELLP citiamo VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare, sENG (endoglina solubile), Gal-1 (galectina-1), ET-1 (endotelina-1),  Angs-1 e 2 (angiopoietina 1-2), NO (ossido nitrico), attivine e inibine, fattori correlati all’apoptosi/necrosi, PP 13 (proteina placentare 13), citochine.

FATTORI DI RISCHIO – l’età avanzata, il diabete e il fumo, possono aumentare il rischio di complicazioni vascolari della gravidanza.

SINTOMATOLOGIA – I sintomi sono variabili, e di solito comprendono:

• dolore addominale (90% dei casi) localizzato nel quadrante superiore destro o nella regione epigastrica,
• nausea,
• vomito,
• eccessivo aumento ponderale,
• edema diffuso,
• ipertensione arteriosa, condizione necessaria per la diagnosi, può essere moderata.
• malessere generalizzato,
• dolore alla spalla destra,
• lombalgia
• cefalea
• visione offuscata
• parestesia
• Nel 90% dei casi, un dolore epigastrico descritto come “bruciore di stomaco” o dolore all’ipocondrio destro e/o dolore epigastrico (11-12)
• malessere generale (12)
• nausea e/o vomito (12)
• epistassi
• edemi declivi
• ipertensione arteriosa
•  la comparsa di convulsioni o coma indica evoluzione in eclampsia.
•  La sindrome da defibrinazione o coagulazione intravascolare disseminata (CID) si osserva in circa il 20% dei casi di HELLP (13).

DIAGNOSTICA – la patologia è caratterizzata da emolisi, livelli elevati degli enzimi epatici e trombocitopenia. La diagnosi precoce è fondamentale perché in circa il 25% dei casi possono verificarsi gravi complicanze e persino la morte.

• emocromo (conta piastrinica <100 × 10 ⁹ L)
• AST  (aspartato aminotransferasi)  >70 UI/L
• LDH  (lattato deidrogenasi) >600 UI/L
• Bilirubina >1,2 mg/dL
• Test di funzionalità epatica
• test di funzionalità renale
• proteinuria
• PCR, interleuchina 6 e TNFα
• Ipertensione arteriosa

USG: la scansione ecografica trasversa del fegato rivela un’immagine irregolare, ipoecogena rispetto al parenchima epatico, priva di flusso epatico situato nel contesto parenchimale (ematoma intraepatico o sottocapsulare (vedi foto accanto). La rottura della capsula epatica si presenta come interfacie irregolare fra il parenchima e l’ematoma periepatico.

Rx diretta addome

TAC/Angiografia: rivela un irregolare focus ipodenso rispetto al parenchima epatico

DIAGNOSI DIFFERENZIALE – I sintomi della HELLP S. vengono talvolta scambiati per gastrite, influenza, epatite acuta, steatosi epatica acuta, litiasi biliare, colecistite o altre patologie.

CLASSIFICAZIONE HELLP:

• Classe I (trombocitopenia grave): AST ≥ 70 UI/L, LDH ≥ 600 UI/L, piastrine ≤50.000/UL
• Classe II (trombocitopenia moderata): AST ≥ 70 UI/L, LDH ≥ 600 UI/L, piastrine >50.000 ≤ 100.000/UL
• Classe III (trombocitopenia lieve): AST ≥ 40 UI/L, LDH > 600 UI/L, piastrine >100.000 ≤ 150.000/UL

COMPLICAZIONI – sempre gravi, possono condurre a morte materna

• emorragia epatica, rottura del fegato con conseguenti ematomi intraparenchimali (a carico del lobo dx nel 75% dei casi) e periepatici ed emoperitoneo. Per fortuna è un evento raro (0.55% dei casi HELLP). Il susseguirsi degli eventi possono riassumersi in: depositi di fibrina intravascolare che causano ostruzione sinusoidale epatica, congestione vascolare intraepatica e aumento della pressione intraepatica con conseguente necrosi epatica, emorragia intraparenchimale e sottocapsulare e infine rottura capsulare. La gravità delle lesioni epatiche (e relativo imaging ecografico) è correlato alla gravità della piastrinopenia.
• emoperitoneo
• insufficienza renale acuta: si verifica nell’84% dei casi non trattati (14).
• edema polmonare: compare nel 6% di tutti i casi di HELLP e nel 44% di quelli con insufficienza renale acuta (5,6).
• shock ipovolemico
• edema polmonare
• emorragia post-partum
• distacco di placenta

Outcome fetale – Se un bambino pesa più di 1000 grammi alla nascita, il suo tasso di sopravvivenza e la durata della degenza ospedaliera sono simili a quelli dei bambini non HELLP di dimensioni comparabili. Non sembrano esserci  esiti avversi a lungo termine. Se un neonato pesa almeno  1000 grammi alla nascita, ha lo stesso tasso di sopravvivenza e le stesse condizioni di salute dei neonati non-HELLP delle stesse dimensioni.

TERAPIA – L’unico trattamento efficace è rappresentato dall’induzione del parto appena possibile e laparotomia esplorativa (15).

Per il trattamento della sindrome sono stati utilizzati diversi farmaci, ma al momento non vi è un’evidenza certa che il solfato di magnesio riduca il rischio di convulsioni e la progressione in eclampsia.

La coagulazione intravascolare disseminata (CID) va trattata con infusioni di plasma fresco congelato per rimpiazzare i fattori della coagulazione del sangue.

In caso di grave anemia possono essere necessarie emotrasfusioni.

Nei casi più lievi può essere sufficiente una terapia con corticosteroidi e farmaci antipertensivi come

• Labetalolo (Trandate® cpr 100, 200 mg, fl 20 ml ev 5 mg/ml α-ß bloccante),
• Nifedipina (Adalat® cpr sublinguali, calcio antagonista ad azione miorilassante molto rapida che si esplica prevalentemente a livello delle fibrocellule muscolari delle arterie coronarie e dei vasi periferici) (7-10).

I corticosteroidi possono essere utilizzati per migliorare lo sviluppo polmonare fetale nella gravidanza molto pretermine; alcuni operatori sanitari hanno segnalato effetti benefici materni per rallentare la progressione della malattia, ridurre l’impatto negativo sul fegato e sul sistema nervoso centrale e accorciare l’ospedalizzazione.

ECOGRAFIA EPATICA DI CONTROLLO: per escludere eventuali ematomi intra- e periepatici. L’ematoma intraepatico si evidenzia come un focus ipoecogeno rispetto al parenchima epatico adiacente e isoecogeno rispetto ad eventuali ematomi periepatici. In alternativa o in caso di dubi diagnostici risulta opportuno praticare esame TAC con mdc (15-19).

PREVENZIONE –

• Aspirina a bassi dosaggi (100-200 mg/die) dalla 12^a w in gravidanze successive a HELLP
• Dieta ricca di cereali integrali, proteine ​​magre, frutta e verdura.
• Praticare attività fisica regolare.
• Dormire almeno 8 ore a notte
• Controllo particolarmente attento della pressione arteriosa e proteinuria

References:

1. Haram K, Svendsen E, Abildgaard U, The HELLP syndrome: clinical issues and management. A review (PDF), in BMC Pregnancy Childbirth, vol. 9, Feb 2009, p. 8,
2. Weinstein L, Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy, in Am J Obstet Gynecol, vol. 142, n. 2, 1982, pp. 159–67, 
3. Weinstein L, It has been a great ride: the history of HELLP syndrome, in Am J Obstet Gynecol, vol. 193, 3 Pt 1, Sett 2005, pp. 860–3, 
4. Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol 1990; 162:311 –316
5. Barton JR, Sibai BM. Hepatic imaging in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count). Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1820 –1825
6. BM Sibai et al. Aggressive versus expectant management of severe preclampsia at 28-32 weeks’ gestation: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1994.
7. Messini, S.; Delucca, A. HELLP syndrome. Minerva Ginecol. 1991, 43, 465–468.
8. Van Lieshout, L.C.E.W.; Koek, G.H.; Spaanderman, M.A.; van Runnard Heimel, P.J. Placenta derived factors involved in the pathogenesis of the liver in the syndrome of haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP): A review. Pregnancy Hypertens. 2019, 18, 42–48.
9. Bazzan, M.; Todros, T.; Tedeschi, S.; Ardissino, G.; Cardaropoli, S.; Stella, S.; Montaruli, B.; Marchese, C.; Roccatello, D.; Cugno, M. Genetic and molecular evidence for complement dysregulation in patients with HELLP syndrome. Thromb. Res. 2020, 196, 167–174.
10. Abildgaard, U.; Heimdal, K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): A review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013, 166, 117–123.
11. Sibai BM, The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing?, in Am J Obstet Gynecol, vol. 162, n. 2, Feb 1990, pp. 311–6,
12. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA, Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome), in Am J Obstet Gynecol, vol. 169, n. 4, ottobre 1993, pp. 1000–6,
13. Sibai BM, Ramadan MK, Acute renal failure in pregnancies complicated by hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets, in Am J Obstet Gynecol, vol. 168, 6 Pt 1, giugno 1993, pp. 1682–7; discussion 1687–90, 
14. Padden MO, HELLP syndrome: recognition and perinatal management, in Am Fam Physician, vol. 60, n. 3, Sep 1999, pp. 829–36, 839,
15. Woudstra DM, Chandra S, Hofmeyr GJ, Dowswell T, Corticosteroids for HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) syndrome in pregnancy, in Cochrane Database Syst Rev, n. 9, 2010, pp. CD008148,
16. Rodriguez MA, Kumar SK, De Caro M.:   Hypertensive crisis. Cardiol Rev. 2010 Mar-Apr;18(2):102-7.
17. Kaimoto T, Yasuda O, Ohishi M, Mogi M, Takemura Y, Suhara T, Ogihara T, Fukuo K, Rakugi H.  Nifedipine inhibits vascular smooth muscle cell dedifferentiation via downregulation of Akt signaling. Hypertension. 2010 Aug;56(2):247-52. Epub 2010 Jun 7.
18. Pritchard JA, Weisman R, Ratnoff OD, Vosburgh GJ. Intravascular hemolysis, thrombocytopenia and other hematologic abnormalities associated with severe toxemia of pregnancy. N Engl J Med 1954; 250:89 –98
19. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982; 142:159–167