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Ultimo aggiornamento 25/11/2024
GRAVIDANZA ECTOPICA
Per gravidanza ectopica si intende una gravidanza in cui l’impianto è situato in una sede diversa da quella fisiologica, la cavità uterina. Anche la gravidanza “normale” nelle fasi iniziali è da considerare “extrauterina” perchè normalmente l’uovo fecondato rimane per 2-5 giorni nel lume tubarico prima di giungere e annidarsi nella cavità uterina. Nel linguaggio comune, il termine gravidanza ectopica viene impropriamente usato come sinonimo di gravidanza extrauterina e, più comunemente, come sinonimo di gravidanza tubarica. Di quest’ultima tratteremo in questo articolo riservando ad altri articoli la trattazione particolare della gravidanza ovarica, addominale, angolare (impianto a livello di un corno uterino), cervicale (impianto nel canale cervicale). anche la gravidanza complicata da placenta previa dovrebbe rientrare nella categoria delle gravidanze ectopiche essendosi l’impianto verificato sul segmento inferiore dell’utero.
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Tab. 1 – CLASSIFICAZIONE e FREQUENZA GEU
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Tubarica
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95%
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Ovarica
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2%
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Addominale
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1%
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Cervicale
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0.5%
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Interstiziale
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0.2%
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Gravidanza eterotopica
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Molto rara
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Frequenza della gravidanza ectopica:
La frequenza della gravidanza extrauterina media è del 2%. Il rischio di avere una gravidanza extrauterina aumenta con l’età della donna (13) ma diminuisce col crescere della parità. Secondo uno studio retrospettivo coordinato dall’Ospedale San Paolo di Milano e Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia sulle cartelle di dimissione degli Ospedali della Lombardia le GEU hanno una frequenza di 8.7/1.000 gravidanze e progrediscono con l’età delle paz. fino ad un massimo di 13.5/1.000 gravidanze nelle gravide fra i 40 e 50 anni (v. graf.1) (13). Le GEU sono in costante aumento negli ultimi decenni passando dal 4,5‰ nel 1970 al 16,4‰ del 1990 (4,5) sia per un incremento dei fattori di rischio come le COH impiegate nelle tecniche di PMA e per l’aumento delle malattie a trasmissione sessuale che, paradossalmente, per una migliorata terapia antibiotica. Infatti nell’era preantibiotica quasi sempre si verificava l’occlusione della tuba e pertanto era scongiurato il rischio di una gravidanza ectopica in quanto la donna diventava sterile. E’ però contemporaneamente diminuita la mortalità per GEU passata dallo 0,3% del 1970 allo 0,05% del 1990.
Circa il 25% delle pazienti che si presentano con una gravidanza extrauterina sono primigravide, e circa il 20% hanno avuto in precedenza solo un aborto o un’altra gravidanza extrauterina. E’ probabile, inoltre, che un certo numero di gravidanze extrauterine sfuggano alla diagnosi, perché l’uovo muore molto precocemente, il sangue si riassorbe e al tessuto culare si sostituisce un tessuto cicatriziale.
GRAVIDANZA TUBARICA:
La gravidanza extrauterina di solito è unilaterale; eccezionalmente può essere bilaterale ed altrettanto eccezionalmente può essere associata ad una gravidanza intrauterina. Fra tutti i tipi di gravidanza extrauterina la più frequente è la gravidanza tubarica (98-99% dei casi).
Nell’ambito delle localizzazioni tubariche l’impianto avviene con maggiore frequenza a livello dell’istmo o dell’ampolla, con una lieve prevalenza delle localizzazioni ampollari su quelle istmiche; l’impianto in sede interstiziale è più raro, verificandosi circa l’1-2% di tutte le gravidanze tubariche. Altre forme rare di gravidanza tubarica sono date dall’impianto dell’uovo sull’infundibolo tubarico o sulla fimbria tubarica; in questo caso per lo più viene coinvolto anche l’ovaio e si parla perciò di gravidanza tubo-ovarica.
La gravidanza ovarica è rarissima e, secondo molti, è quasi sempre in rapporto con un’endometriosi dell’ovaio. Altrettanto rara è la gravidanza addominale primitiva; in tal caso l’uovo si può annidare su qualunque organo addominale, persino sul fegato o sul mesentere. Complessivamente la frequenza della gravidanza ovarica e addominale è inferiore all’1% delle gravidanze extrauterine.
Molte volte, per la presenza di coaguli ematici organizzati e per la distorsione della topografia e della struttura degli organi interessati, non è possibile precisare la sede originale d’impianto della gravidanza extrauterina.
I dispositivi uterini anticoncezionali, interferendo prevalentemente con l’impianto dell’uovo, tolgono soprattutto il rischio di gravidanza endouterina. Pertanto nelle portatrici di tali dispositivi si verifica un aumento apparente di gravidanze fuori dall’utero.
ETIOLOGIA DELLA GRAVIDANZA TUBARICA:
L’eziologia della gravidanza extra-uterina tubarica comprende:
1- cause che ritardano o deviano la discesa verso l’utero dell’uovo fecondato;
2- cause che accelerano lo sviluppo dell’uovo fecondato.
Ambedue i gruppi di cause fanno sì che l’uovo acquisti il potere di impiantarsi quando non ha ancora raggiunto l’utero.
- 1. Cause che ritardano la discesa verso l’utero dell’uovo fecondato:
1a) lesioni anatomiche della tuba su base flogistica cronica
1b) esiti cicatriziali di lesioni infiammatorie.
Non si tratta di lesioni grossolane, perché queste di solito determinano un’occlusione tubarica e quindi uno stato di sterilità, bensì di alterazioni che compromettono l’integrità dell’epitelio, la funzionalità delle ciglia vibratili, danneggiamento dei recettori steroidei tubarici[1], l’attività peristaltica delle fibre muscolari senza provocare un’obliterazione completa del lume tubarico.
L’importanza del fattore flogistico é indirettamente dimostrata dal fatto che la frequenza delle gravidanze extrauterine tubariche é sensibilmente aumentata dopo l’introduzione in terapia dei chemio-antibiotici.
Il trattamento dei processi imfiammatori pelvici con chemio-antibiotici, infatti, é per lo più sufficiente a bloccare l’infezione, ma spesso non basta impedire che si formano lesioni tubariche di scarso rilievo, tali da favorire l’impianto extrauterino dell’uovo fecondato. Nell’era preantibiotica quasi sempre si verificava l’occlusione della tuba e pertanto era scongiurato il rischio di una gravidanza ectopica in quanto la donna diventava sterile. Ed infatti le GEU sono in costante aumento negli ultimi decenni (negli USA sono passate dal 4,5‰ nel 1970 al 9,4‰ del 1978). Tra le infezioni capaci di provocare con i loro esiti l’impianto ectopico dell’uovo fecondato hanno importanza le infezioni puerperali (specialmente le endometriti post-abortive), la tubercolosi, le annessiti aspecifiche, le infezioni gonocciche e da Clamidia.
1c) Alterazioni tubariche congenite:
Altre volte non sono in causa processi infettivi, bensì alterazioni congenite come un infantilismo tubarico (tube lunghe e tortuose), la presenza di tube accessorie, di diverticoli, di inginocchiamenti, per via dei quali l’uovo rimane nella tuba un tempo superiore al normale e raggiunge in tale sede quello stadio di segmentazione adatto al suo impianto.
1d) Migrazione esterna e migrazione interna:
In casi rari, se una tuba é occlusa o é imbrigliata da aderenze, quando la maturazione del follicolo avviene da quel lato, l’ovocita può essere captato dalla tuba del lato opposto (migrazione esterna). Se avviene la fecondazione a causa del tragitto più lungo che l’ovocita deve compiere, può essere che si giunga alla fase di impianto quando l’uovo non é ancora pervenuto nella cavità uterina.
E’ anche ammessa da alcuni l’ipotesi della cosiddetta migrazione interna caratterizzata dal fatto che l’uovo fecondato percorre la tuba e giunge nella cavità uterina, ma, invece di annidarsi, penetra nel lume della tuba controlaterale e si impianta in quest’ultima. Tanto nella migrazione interna quanto nella migrazione esterna il corpo luteo é situato nell’ovaio del lato opposto a quello dove Š insediata la gravidanza tubarica.
1e) Endometriosi:
L’endometriosi tubarica può favorire l’annidamento dell’uovo nella salpinge non solo ritardandone meccanicamente la progressione, come avviene nelle reazioni flogistiche, ma anche offrendo ad esso una zona ad alta recettività, che ne favorisce l’impianto.
1f) tumori e interventi chirurgici zonali:
1g) disturbi funzionali: disturbi funzionali legati esclusivamente al influssi neurovegetativi.
1h) deficit tubarico dei recettori per E2 e Progesterone nelle paz. GEU, mentre i recettori sono presenti nel 100% delle pazienti non-GEU[2].
2) Cause che accelerano lo sviluppo dello zigote:
Non sono note le cause che possono accelerare lo sviluppo dello zigote, in modo che esso raggiunga il grado di maturità necessario all’impianto, quando ancora si trova nella tuba, pur essendo inalterata la velocità di transito.
L’eziologia delle altre forme di gravidanza extrauterina è per lo più riconducibile ai medesimi fattori discussi per la gravidanza tubarica. Per la gravidanza ovarica avrebbe molta importanza l’esistenza di focolai di endometriosi a livello dell’ovaio.
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Tab. 2 – Fattori etiologici GEU
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Tecniche PMA
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Flogosi pelviche
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Sterilizzazione tubarica
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Interventi chirurgia pelvica
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IVG
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Pregressa GEU
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Fumo
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Uso di droghe
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DIAGNOSI GEU: La diagnosi di extra “in atto si può sospettare se c’è un test di gravidanza positivo e un utero vuoto e si può affermare con certezza solo nei rari casi in cui ecograficamente si evidenzia il sacco gestazionale al di fuori della cavità uterina con dentro l’embrione dotato di attività cardiaca (16). Al di fuori di questi strettissimi parametri è facile incorrere in errata diagnosi di GEU (falsi positivi) perché negli esami ecografici seppure mirati ad individuare la eventuale presenza di GEU, il quadro ecografico non è patognomonico cioè non è specifico, non ha alcun valore di certezza assoluta perché può confondersi con altre patologie con le quali si deve porre una diagnosi differenziale.
LPS – gravidanza tubarica
Viceversa la stessa celioscopia può non consentirci di escludere con assoluta certezza una gravidanza extra (falso negativo).
La diagnosi di GEU può sfuggire alla celioscopia che rappresenta il “gold standard” diagnostico e tanto più può sfuggire ad una attenta osservazione ecografica mirata anche con una USG molto approfondita ed in mani esperte ed in paziente senza altra patologia in atto, Le percentuali di falsi negativi per GEU, cioè di mancata diagnosi, sono del 40% con sonda addominale e del 15% con sonda transvaginale (17). I falsi negativi sono da attribuire alla presenza di pannicolo adiposo addominale molto spesso e alla presenza delle anse intestinali soprattutto se piene di gas che possono mascherare, coprire la gravidanza extra in caso di meteorismo. Gli ultrasuoni si diffondono benissimo nel mezzo liquido mentre attraversano con molta difficoltà l’aria e i gas. Quindi in caso di meteorismo intestinale la qualità delle immagini è molto scadente come pure in caso di sintomatologia dolorosa acuta in cui la contrazione delle pareti addominali produce un aumento di spessore delle stesse pareti e aumentato ostacolo alla progressione degli ultrasuoni. Tutti gli AA. concordano sulla necessità di utilizzare la sonda endovaginale nell’esplorazione ecografica per GEU ed in generale che l’esame sia eseguito con calma utilizzando il tempo opportuno. “La durata dell’accertamento diagnostico e quindi il tempo necessario per l’esecuzione dello stesso condiziona il risultato” (A. Di Meglio).
EVOLUZIONE – L’evoluzione della gravidanza extra può procedere in diversi modi: crescendo, può produrre lo scoppio del sacco gestazionale e ledere l’organo in cui la gravidanza extra si è annidata (tuba, ovaio, legamento largo, intestino), può ledere un vaso ematico importante e provocare emorragia interna oppure può interrompersi in modo silente fino al riassorbimento della stessa gravidanza. Se vengono lesi organi interni o vasi ematici solo allora si evidenzia una sintomatologia più o meno grave, più o meno acuta e perciò si definisce ad esordio acuto o subacuto. La sintomatologia ad esordio acuto comprende dolori addominali più o meno violenti, emorragia interna (emoperitoneo) più o meno abbondante , possibile shock emorragico fino alla morte della paziente per emorragia interna se la paziente non viene operata con urgenza.
La sintomatologia ad esordio subacuto è meno accentuata e può passare inosservata se non vi sono una rottura di vasi ematici importanti e relativa emorragia e se non ci sono importanti lesioni di organi interni. La sintomatologia in questo caso si limita ad una dolenzia addominale più o meno accentuata e a test di gravidanza positivo. Se la sintomatologia può anche essere minima o assente.
La sintomatologia ad esordio subacuto è meno accentuata e può passare inosservata se non vi sono una rottura di vasi ematici importanti e relativa emorragia e se non ci sono importanti lesioni di organi interni. La sintomatologia in questo caso si limita ad una dolenzia addominale più o meno accentuata e a test di gravidanza positivo. Se la sintomatologia può anche essere minima o assente.
PROCEDIMENTI DIAGNOSTICI COMPLEMENTARI:
1° Esporazione vaginale in narcosi: eliminando le reazioni di difesa della donna, consente una migli-ore precisazione della morfologia e della struttura degli organi pelvici. Proprio perchè manca la reazione di difesa della donna, l’esporazione deve esere eseguita con molta delicatezza per non causare traumatismi. Infatti, se la tuba Š ancora integra, Š possibile provocarne la rottura e causare un emiperitoneo acuto anche con pressioni digitali non molto accentuate.
2° Puntura esplorativa del cavo del Douglas: può essere fatta subito dopo l’esplorazione vaginale in narcosi. La tecnica è semplice: messa in evidenza la portio con le valve e disinfettata la vagina, si afferra con una pinza ad anelli il labbro posteriore della portio e lo si stira in alto dopo aver rimosso la valva vaginale anteriore. Si mette in luce, in tal modo, il fornice vaginale posteriore e attraverso di esso si infigge un ago di calibro piuttosto grosso (almeno 2 mm di diametro) montato su una siringa si raggiunge lo scavo del Douglas, normalmente subito dopo aver superato la mucosa e la sottomucosa vaginale, quindi si esercita più volte un’energica aspira-zione spostando ripetutamente l’ago in diverse direzioni. Se vi è stato l’aborto tubarico o la rottura della tuba, in un’alta percentuale dei casi e’ possibile estrarre del sangue anche in considerevoli quantit…. Quando però il sangue riversatosi nella cavità peritoneale ha subito dei processi di organizzazione, è difficile estrarlo e la puntura dello scavo del Douglas non fornirà alcun elemento utile; lo stesso succede quando lo scavo del DouglasŠ obliterato da precedenti processi infiammatori o quando, per la presenza di aderenze endoaddominali, il sangue riversatosi nella cavità peritoneale non può raggiungere lo sfondato del Douglas. In conclusione la puntura esplorativa ha valore probativo solo in caso si aspiri del sangue. Anche in questo caso, tuttavia, il sangue può provenire da un vaso in cui l’ago Š penetrato accidentalmente; Per evitare questo errore è sempre bene ripetere l’aspirazione dopo aver spostato più volte l’ago.
3° Raschiamento diagnostico: eseguito anch’esso subito dopo l’esplorazione vaginale in narcosi. Se si estrae materiale ovulare, bene evidente come tale all’esame macroscopico, si può avere la certezza quasi assoluta che si trattava di un aborto di una gravidanza endouterina, salvo il caso eccezionale della coesistenza di una gravidanza extrauterina con una gravidanza endouterina. L’esame istologico dei tessuti estratti dalla cavità uterina dirimerà il dubbio quando macroscopicamente non è possibile il riconoscimento delle strutture ovulari. E’ molto utile, per guadagnare tempo prezioso, l’esame istologico su materiale allestito al congelatore. In caso di gravidanza endouterina le sezioni metteranno in evidenza delle strutture coriali. Invece in caso di gravidanza extra-uterina vi sarà solo una tipica reazione deciduale dell’endometrio, ma senza strutture coriali. Spesso é inoltre possibile, in caso di gravidanza extra-uterina, evidenziare un particolare atteggiamento dell’ endometrio, detto reazione di Arias-Stella. Questa reazione consiste in una modificazione delle cellule epiteliali di alcune ghiandole dell’ endometrio, caratterizzata da aumento di volume delle cellule medesime, mentre il citoplasma assume aspetto finemente vacuolato o spugnoso.
4° laparotomia: Si considera ormai come tempo successivo alla LPS in caso di emoperitoneo notevole ed estesi danni strutturali.
TERAPIA GEU: La terapia della gravidanza ectopica è fondata sull’intervento operativo laparoscopico o laparotomico, sulla sola terapia medica, sull’intervento misto chirurgico-medico o semplicemente su un atteggiamento di vigile attesa (expectant management) nei casi con prognosi favorevole a risoluzione spontanea (tab. 3).
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Tab 3 – TERAPIA GEU
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Salpingotomia lineare antimesenterica con milking embrionale e/o endocatch
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Salpingectomia segmentaria monolaterale
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Annessiectomia monolaterale
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Iniezione locale LPS, LPR o ETV di:
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Metotrexate
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Nalador (PG)
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Soluzione iperosmolare di glucosio
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RU-486 (Antiprogesterone)
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Actinomicina D
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Iniezione sistemica delle sostanze suddette
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Al primo sospetto di gravidanza extrauterina la paziente dovrà essere tenuta sotto sorveglianza molto stretta con ETV alla ricerca di una massa complex annessiale, falda liqida nel Douglas, eventuale BCF; controllo assiduo della pressione arteriosa e dei valori ematochimici ( Hb, HCT, GR, GB, °C) e sottoposta agli accertamenti preoperatori, compresa eventualmente la laparoscopia. Ha particolare importanza la constatazione di uno stato anemico pronunciato, soprattutto se è possibile il confronto con un esame emocromocitometrico eseguito in precedenza.
TERAPIA MEDICA GEU: terapia di attesa se la b-HCG <1000 mUI/ml con valori successivi in decremento, Metotrexate 50 mg/m2 con una percentuale di successo del 94%.
I criteri di inclusione consistono in:
- – beta-HCG <5.000 mUI/ml
- – USG: massa < 40 mm
- – nei limiti emocromo, piastrine, funzione renale ed epatica
Criteri di esclusione:
- · attività cardiaca embrionale (riduce il tasso di successo)
- · rottura tubarica
- · emperitoneo >100 ml
- · USG: massa > 40 mm
- · dolore persistente da >24 ore
- · diagnosi non certa
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Tab. 4 – Follow-up sulla fertilità di pazienti dopo trattamento chirurgico di GEU
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Tipo di intervento
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% Gravidanza
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Conservativo
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73%
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Demolitivi
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33%
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Laparoscopica
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75%
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Laparotomica
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20%
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§ In presenza dei segni di emoperitoneo acuto l’unico mezzo che può salvare la vita della paziente è l’intervento chirurgico immediato. E’ pertanto giustificato procedere alla laparotomia anche solo sulla base di un sospetto diagnostico. L’intervento operatorio nel caso di gravidanza extrauterina tubarica deve essere il più conservativo possibile.
§ Il trattamento sistemico con MTX (Methotrexate fl 50 mg/2 ml, 500 mg/20 ml, 1 gr/10 ml, 5 gr/50 ml) pone tuttora molti dubbi sull’efficacia (esistono gruppi di pazienti resistenti al MTX. Comunque occorrono circa otto giorni di terapia perché l’HCG inizi a diminuire. Il MTX è un antagonista dell’ac. folico e agisce interferendo con la sintesi del DNA, di conseguenza inibisce la proliferazione del sinciziotrofoblasto in quanto cellule dotate di intensa attività mitotica. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali.
Le pazienti candidate al trattamento con MTX devono soddisfare i seguenti requisiti: periodo gestazionale <8 settimane; diametro del sacco gestazionale ectopico <4 cm; livello sierico di beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) <5000 UI/ml; assenza di segni clinici ed ecografici di rottura delle tube con emoperitoneo iniziale; esami ematochimici per emocromo, coagulazione, funzionalità epatica e funzionalità renale. Methotrexate può sopprimere l’emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia
La terapia con il Methotrexate in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a regimi di dosaggio ridotti, poiché una funzione renale danneggiata diminuisce l’eliminazione del Methotrexate. I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e la seconda dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. La funzionalità renale della paziente deve essere determinata prima e durante la terapia. Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine.
Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto. Nel monitoraggio quindi va data particolare attenzione all’aumento degli enzimi epatici e alla diminuzione dell’albuminemia. Methotrexate può causare la riattivazione dell’infezione da epatite B o il peggioramento dell’infezione da epatite C.
I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale.
Dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate sono stati riportati casi di leucoencefalopatia e neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate.
Se possibile l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotrexato ad alte dosi deve essere evitato (17-20).
In un protocollo comunemente usato, la beta-hCG viene misurata il giorno 1, e alla paziente viene somministrata una singola dose di metotrexato 50 mg/m2 oppure 1 mg/Kg oppure 100 mg im/ev. La misurazione dei livelli sierici di beta-hCG è da ripetere nei giorni 4 e 7. Se il livello di beta-hCG non diminuisce del 15% dal 4o al 7o giorno, una seconda dose di metotrexato o un intervento chirurgico sono necessari. In alternativa, si possono utilizzare altri protocolli.
MTX ha dimostrato un tasso di successo dell’80%. Questo tasso è salito all’84% quando sono stati esclusi i pazienti con gonadotropina corionica umana (hCG) > 5.000 UI/L (21-23). Bassi livelli di hCG nei giorni 0, 4 e 7, nonché l’assenza di dolore, metrorragia ed emoperitoneo sono predittivi di successo. MTX è anche efficace nel trattamento di gravidanze persistenti di sede sconosciuta (PUL).
Dopo l’iniezione al giorno 0 (D0), ai pazienti è chiesto di tornare per il test hCG e controllo ecografico TV al giorno 4 (D4) e giorno 7 (D7). In caso di diminuzione subottimale di hCG il giorno 7 (ad esempio diminuzione inferiore al 15% tra D4 e D7), è possibile somministrare un secondo trattamento con MTX. Il livello di HCG è quindi controllato settimanalmente fino a diventare negativo (<5 UI/L).
§ Expectant management: vigile attesa con paziente ricoverata e in condizioni permittenti, sotto stretto controllo clinico e dosaggio seriato delle gonadotropine (tab. 5)
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Tab. 5 – Expectant management: condizioni permittenti
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Parametro
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Valori di riferimento
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HCG iniziale
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< 1000 UI
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Trend HCG
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In diminuzione
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Massa annessiale
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< 30 mm
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Vascolarizzazione peritrofoblastica
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Assente o scarsa
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Falda Douglas
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assente oppure < 50 ml ed in diminuzione
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BCF
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assente
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Bibliografia:
- Pescetto, De Cecco, Pecorari: Manuale di Clinica Ostetrica e Ginecologica vol. II°pag. 1283.
- Timonen S., Nieminen U.: Tubal pregnancy, choice of operative method of treatment. Acta Obstetr. Gynecol. 106, 1004, 1974.
- Leads from the MMWR: ectopic pregnancy United States 1981-1983. JAMA, 255:3221,1986.
- Centers for disease Control. Ectopic pregnancy United States, 1988-1989. MMWR; 41:591,1992.
- Melis G.B. et al.: Laparotomia e laparoscopia nel trattamento chirurgico della gravidanza ectopica: confronto della efficacia, tollerabilità e ripercussioni sulla fertilità futura. Atti SIGO Congresso di Grado Giugno 1997, pagg. 93-100.
- Mandruzzato G.P. et al.: Il trattamento medico della gravidanza extrauterina. Atti SIGO; Grado giugno 1997, pag. 101.
- Hallat J.: Primary ovarian pregnancy: a report of twentyfive cases. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982, 143:55-60.
- Tan K-K, Yeo O-H.: Primary ovarian pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. , 1968,100: 240-249.
- Boronow R.C., Elin T.W., West R.H., Buckingham J.C.: Ovarian pregnancy. Report for four cases and thirtheenyear survey of the english literature. Am. J. Obstet. Gynecol. 1965, 91:1095-106.
- Piattelli L., Umbriano M., Muscatiello C., Rinaldi G.: La gravidanza ovarica: un caso di nostra osservazione. Risveglio Ostetrico, Anno 66 n. 2, 1995.
- Catizone F.A., Ianniruberto A., Mastrantonio P.: Sonografia transvaginale. CIC Edizioni Internazionali Roma, 1999.
- Bulfoni G, Marconi AM, Berlanda N, Faina S, Tuberi LE, Pardi G: “La gravidanza ectopica: incidenza e terapia”. Gynecoaogoi 2002;3:21-25.
- Polizzari G, Losa G, Ferdico M, Gaiani F, Barbato M: “Interstitial pregnancy: medical and endoscopic treatment. A case report”. It J Gynaecol Obstet; 2002;14,4:129-130.
- Suzumori N et al: “Conservative treatment by angiographic artery embolization of an 11-week cervical pregnancy after a period of heavy bleeding”. Fertil Steril 2003;80,3:617-619.
- M. Iaccarino, D. Paladini, V. Ventruto: “Ecografia in Ostetricia”, Verducci Editore, Roma, 2005, pag. 82.
- Margara et Trew: “Gynaecology”, Churchill Livingstone edit., Londra, 1999, pag 300.
- C Beguin, G Brichant, L De Landsheere, L Tebache, S Karampelas, L Seidel, M Niso: “Use of methotrexate in the treatment of ectopic pregnancies: a retrospective single center study”. Facts, views, Vis Ob Gyn 2020, 27;11(4):329-335
- Barbier M, Pivano A, Tourette C, et al. Evaluation of a follow-up customized strategy for women treated with methotrexate for an ectopic pregnancy: An observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019;236:32–35.
- Bonin L, Pedreiro C, Moret S, et al. Predictive factors for the methotrexate treatment outcome in ectopic pregnancy: a comparative study of 400 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;208:23–30.
- Cho GJ, Lee SH, Shin JW, et al. Predictors of success of repeated injections of single-dose Methotrexate regimen for tubal ectopic pregnancy. J Korean Med Sci. 2006;21:86–89.
- Lesavre M, Curinier S, Capmas P, et al. Utilisation du Methotrexate dans les GEU tubaires. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;44:212–219.
- Marret H, Fauconnier A, Dubernard G, et al. Overview and guidelines of off-label use of Methotrexate in ectopic pregnancy: report by CNGOF. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;205:105–109
- Sagiv R, Debby A, Feit H, et al. The optimal cutoff serum level of human chorionic gonadotropin for efficacy of Methotrexate treatment in women with extrauterine pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2012;116:101–104
