Gestosi ipertensiva fisiopatologia

Ultimo aggiornamento 2023-01-25  19:16:25

Fisiopatologia della gestosi ipertensiva:

  L’ipertensione in gravidanza é conseguenza dell’incompleto adattamento materno alla gravidanza. La molteplicità delle noxae patogene chiamate in causa rivela la complessità della patologia gestosica. Il primum movens della patologia sembra essere la mancata vasodilatazione delle arteriole spirali, basali e radiali  per cause intrinseche alle stesse arteriole cui consegue una riduzione dell’invasione trofoblastica nelle arterie radiali (1-3). Non si instaura una circolazione placentare a bassa resistenza e permane una circolazione ad alta resistenza (4-7).

Sia il volume di sangue materno che la gittata cardiaca in gravidanza aumentano del 30-40%;  la pressione arteriosa, invece, diminuisce o rimane costante perchè si instaura un meccanismo di  riduzione delle resistenze periferiche vascolari (circolazione a bassa resistenza) dovuta  principalmente ad un’elevata produzione di prostaciclina (PGI₂)  e VIP (Vasotensive Intestinal Peptide) da parte dei vasi sanguigni materni e placentari. La PGI₂ ha anche un’azione antiaggregante. La sintesi della  PGI₂  è  favorita dalla presenza del nitrossido  (NO) la cui produzione a sua volta è favorita dalla L-Arginina. Il trombossano (TX) invece ha un’azione opposta a quella della prostaciclina (8-20).

  Le aa. deciduo-placentari  conservando la loro struttura muscolo-elastica sono molto sensibili agli stimoli vasomotori ed inoltre facilmente vanno incontro ad “aterosi acuta” peraltro non specifica della pre-eclampsia ma presente anche in altre patologie come l’ipertensione arteriosa essenziale, il diabete mellito, l’insufficienza renale, LES. L’aterosi è caratterizzata da necrosi fibrinoide della parete delle arteriole, ispessimento della tunica media, deposizione endoteliale di piastrine, formazione di trombi intravascolari. Tutto ciò produce una crescente riduzione del flusso ematico placentare e comporta una  diminuzione dell’invasione trofoblastica con insufficiente placentazione, aumentato rischio di distacco di placenta, IUGR, aborto, morte fetale. quasi sempre l’ipertensione arteriosa è una risposta omeostatica alla compromissione placentare; l’ipertensione è quindi la conseguenza della patologia placentare e non la causa primaria della malattia (21-30).

La placentazione inizia dalla 7^a settimana di gravidanza e si completa in due tempi:

1. Invasione trofoblastica della porzione deciduale delle arterie radiali: 7-12^a settimana.
2. invasione troblastica della porzione intramurale delle aa. radiali: 16-24^a settimana.

Recenti studi hanno individuate nuove noxae patogene  alla base della gestosi ipertensiva:

1. mutazione Leiden del fattore V (variante G1691A):  il fattore V è un co-fattore essenziale per la conversione della protrombina in trombina. Una iperattività del fattore V costituisce un rischio trombogeno. A limitarne l’attività è preposta la proteina C attivata (APCR) che inattiva il fattore V tagliandolo in tre parti. L’APCR riveste quindi un’attività anticoagulante assieme alla proteina S e all’antitrombina III (AT III),  La mutazione G1691A consente al fattore V di resistere all’azione dell’APCR ed è quindi  associata ad un aumentato rischio tromboembolico dei vasi degli arti inferiori e  placentari (aumento di 8 volte in eterozigosi e di 80 volte in omozigosi), poliabortività e IUGR. La mutazione del fattore V si presenta con una frequenza del 2-3% in eterozigosi e di 1/5.000 in omozigosi (31-32).

2. mutazione del gene che codifica la protrombina (variante G20210A):  la protrombina è anche nota come “Fattore II della coagulazione”; il fattore V converte la preotrombina in trombina e e quest’ultima consente la trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi la formazione del coagulo.  La mutazione genica G20210A consiste in una sostituzione di Guanina con Adenina in posizione 20210, che causa un aumento della produzione di protrombina (2) con una aumentato rischio di trombosi venosa degli arti inferiori e placentare, gestosi ipertensiva, poliabortività, insufficienza placentare, distacco placentare, IUGR, morte fetale intrauterina.

3. variazioni C677T e A1298C del gene per la sintesi di metilentetraidrofolato reduttasi  (MTHFR): la la metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l’intervento della vitamina B12.  L’iperomocisteinemia comporta una diminuzione della concentrazione sierica di acido folico ed quindi aumentato rischio di difetti del tubo neurale fetale (spina bifida e anencefalia) e di anemia megaloblastica. Inoltre l’omocisteinemia, che nella gravidanza fisiologica si abbassa, aumenta in caso di polimorfismo della MTHFR. L’iperomocisteinemia inoltre provoca aumentato rischio di  trombosi venosa profonda indipendentemente dalla coesistenza  con le mutazioni dell fattore V  e del fattore II suddescritte, alterazioni dell’invasione trofoblastica già dalla 16^a  settimana (13), infarti placentari, IUGR, poliabortività, morte fetale e gestosi ipertensiva  . (3-11). L’peromocisteinemia può riscontrarsi più frequentemente in gravidanze gemellari, diete squilibrate, vegetariane, eccessivo consumo di caffè e fumo (10), farmaci antiepilettici e antifolici (11). La vitamina B₆ da sola riduce l’iperomocisteinemia di circa il 50%. Utile associare un supplemento di acido folico, Zinco, Betaina, vitamina B₂ e Vitamina B₁₂ (Normocis cpr).

3. Ischemia placentare: causata dalle suddescritte noxae patologiche o da altri fattori sembra avere, anche isolatamente, la capacità di innescare il meccanismo gestosico ipertensivo oltre che essere causa di poliabortività e IUGR. Le placente di pazienti preeclamptiche si presentano ridotte di volume; il loro quadro anatomopatologico è caratterizzato da microtrombosi diffuse con zone infartuate, più o meno estese, e da calcificazioni.

4. Predisposizione familiare a sviluppare la preeclampsia. Il gene AGT235 sembra essere responsabile dell’invio di un segnale anomalo alla placenta durante la formazione del letto vascolare.

5.  Iperattivazione del sistema coagulativo da:

• trombofilia,
• deficit di AT III: l’AT III è inibitore proteasico prodotto dal fegato, che inattiva la trombina ed i fattori IX, X, XI ed è potenziata dall’eparina,
• deficit di Proteina C: proteasi prodotta dal fegato che agisce inibendo i fattori V e VIII e favorendo la fibrinolisi; è attivata dal legame con la proteina S
• deficit di proteina S: principale co-fattore della proteina C,
• aumento dell’aggregazione piastrinica
• aumento dell’attività del fattore VIII della coagulazione.

In un primo momento si può avere un aumento reattivo dell’AT III. Successivamente, in preeclampsia,  si determina, per consumo, piastrinopenia e diminuzione del fattore VIII e della stessa AT III nel sangue periferico mentre aumentano i prodotti di degradazione del fibrinogeno (PDF) e D-dimeri.

7.  Gestosi da tensione: Altra causa di minore perfusione placentare, e conseguente ipertensione arteriosa,  può essere l’eccessiva tensione delle pareti uterine quale ad esempio si verifica nelle gravidanze multiple e nel polidramnios.

8.  Alterazioni della risposta immunitaria: non si possono escludere meccanismi di tipo immunitario anche se scarsamente documentati: recenti studi hanno confermato l’esistenza di una predisposizione genetica alla preeclampsia associata all’antigene HLA DR4. La spiegazione può essere che vi sia un “linkage” fra HLA DR4  e gene della pre-eclampsia. Deficit delle cellule T con conseguente compromissione della risposta immunitaria materna (15).

FATTORI DI RISCHIO o FATTORI PREDISPONENTI:

a)  Ipertensione precedente alla gravidanza: In alcuni casi esiste un’ipertensione precedente alla gravidanza che si accentua ulteriormente con l’inizio della  stessa, permanendo anche dopo l’espletamento del parto. Questa forma di ipertensione gravidica rappresenta il 30-50% di tutti i casi.

b)  Ipertensione latente: talvolta può essere la gravidanza stessa a svelare un’ipertensione latente, in quanto lo stato gravidico è in grado di indurre delle particolari modificazioni emodinamiche che possono generare uno stato ipertensivo.

c)  Età < 18 e > 40 anni: l’età maggiormente colpita sembra quella fra i 25 e i 29 anni; ma ciò è dovuto semplicemente al fatto che la maggior parte delle gravide della popolazione generale ha un’età compresa in questo range.

d)  Alterazioni del sistema RAA (Renina-Angiotensina-Aldosterone): meccanismo a cascata che, partendo da eccessiva  produzione di renina -enzima proteolitico prodotto dalle cellule juxta-glomerulari renali –  porta infine alla formazione di angiotensina II (v. schema sottostante), responsabile di ritenzione idrica, riassorbimento tubulare di Na⁺ e Cl-, iperescrezione K⁺, rialzo pressorio da vasocostrizione arteriolare, ipersecrezione surrenalica di aldosterone, ipersecrezione neuroipofisaria di ADH (ormone antidiuretico),  iperstimolazione del sistema simpatico.

I valori della renina (5) tendono ad elevarsi in caso di ipoperfusione dell’apparato juxta-glomerulare, dieta iposodica, terapie con diuretici, antipertensivi, estrogeni ed estro-progestinici.

e)  L’ansia, depressione e stress cronico: possono provocare tachicardia, insonnia, tensione muscolare, diminuzione della secrezione salivare, aumentata liberazione di cortisolo  e vasocostrizione soprattutto se prolungati nel tempo e in quei soggetti che hanno alcune tipologie di personalità più suscettibili di altre e che non sono in grado di reagire,  personalità passive e dipendenti, incapaci di esprimere liberamente impulsi ostili, ma ne subiscono i danni. La vasocostrizione è dovuta all’attivazione del sistema simpatico con rilascio di adrenalina e nor-adrenalina e all’ipersecrezione di ADH e conseguente attivazione del sistema RAA.  L’azione del cortisolo in fase di allarme, influenza il metabolismo degli zuccheri, delle proteine e dei grassi aumentando l’energia disponibile per l’organismo e l’elevato potenziale antinfiammatorio e antiallergico, aumentando le difese dell’organismo; tuttavia l’azione a lungo termine dl cortisolo è quella di un abbassamento delle difese immunitarie, inibizione della secrezione di insulina e creazione di insulino-resistenza.(16-24).

.f) diabete mellito: può indurre alterazioni vascolari con insufficiente perfusione utero-placentare e il successivo rilascio di fattori vasoattivi come la renina miometriale. Le gravide con diabete di tipo I presentano un rischio di gestosi ipertensiva superiore alle gravide non diabetiche (12). L’insulino-resistenza (IR) è correlata in modo significativo all’aumento della omocisteina sierica (12).

g) Eccessiva produzione di leptina: La leptina è prodotta quasi completamente dal tessuto adiposo, ma anche d altri organi come la mucosa gastrica e la placenta (25). La leptina di origine placentar   di origine placentare aumenta fra la 20^a e la 30^a settimana di circa 5 volte come conseguenza dell’incremento ponderale materno (1). Presso il termine di gravidanza la leptina diminuisce mentre nelle pazienti a rischio di preeclampsia si nota un aumento improvviso e rapido.  L’aumento della leptina sierica (v.n. 18 ng/ml) crea un aumento della insulino-resistenza e iperinsulinemia che a loro volta sono causa di aumentata sintesi di leptina come pure l’ipotiroidismo e le infezioni acute (tramite rilascio di citochine infiammatorie come il TNFalfa e l’interleuchina 1).

i)   Alcuni periodi stagionali: in particolare quello che va da marzo ad agosto.

 l)  Fattore razziale: Maggiore predisposizione della razza negra-caraibica.

m) La primiparità: La primiparità (50.4% dei casi osservati) si è rivelata essere un fattore strettamente correlato con lo stato di ipertensione in gravidanza.

n) Eccesso di sodio e basso tenore proteico nella dieta.

o) precedenti gravidanze complicate da:

• preeclampsia
• iposviluppo fetale
• exitus fetale

p) nefropatie preesistenti

r) esposizione materna a solventi organici

s) pazienti con diversi partner; sembra che l’esposizione protratta agli antigeni del medesimo partner maschile consentirebbe alla donna di sviluppare una tolleranza immunologica che si traduce in una sorta di vaccinazione antigestosi. Questa “vaccinazione” non avviene né nelle vergini né nelle donne che utilizzano metodi contraccettivi come il condom che impediscono il contatto con lo sperma. Da ciò nasce una precauzione diagnostica quale l’idea di programmare il concepimento dopo un periodo adeguato di rapporti con il partner che consenta di completare il mosaico della protezione immune  che si aggirerebbe sui 12 mesi secondo uno studio condotto da autori francesi su un campione di donne dell’isola di Guadalupe dove la promiscuità sessuale è molto elevata.

v)  Disagiate condizioni socio-economiche.

z) alcool e droghe

FATTORI SCATENANTI:

1) microemboli trofoblastici, che sono dotati di una elevata attività tromboplastinica, i quali, bloccati a livello polmonare, per lisi mettono in circolo i propri fattori tromboplastinici. Da ciò deriva coagulazione intravasale disseminata, a lento decorso, che dà luogo alla formazione di profibrina (prodotto di degradazione del fibrinogeno)  che depositandosi a livello della membrana basale dei glomeruli renali è responsabile delle lesioni glomerulari (rigonfiamento delle cellule endoteliali con vacuolizzazione citoplasmatica e riduzione, fino alla scomparsa, del lume del capillare) e conseguentemente proteinuria e riduzione del filtrato glomerulare. Questa ultima determina ritenzione di sodio e di acqua. La ritenzione di sodio determina  aumentata risposta vascolare alle sostanze ipertensive (i livelli di angiotensina in una gravidanza normale sono quasi doppi rispetto a quelli di una non gravida).

FUMO e IPERTENSIONE in GRAVIDANZA: Marcoux e colleghi prospettano un possibile ruolo prottettivo del fumo nei confronti dell’ipertensione indotta dalla gravidanza.  La nicotina sarebbe in grado di svolgere questo ruolo protettivo nei confronti dell’insorgenza dello stato ipertensivo avendo un’azione inibente nella produzione di sostanze vasoattive. Gli stessi autori, tuttavia, riconoscono gli effetti negativi del fumo, che si possono esplicare con ritardo di accrescimento intrauterino, parto pre-termine, rottura prematura di membrane, emorragie del terzo trimestre.

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                                                                                                                                Enzo Volpicelli.