Epatite virale E (HEV) e gravidanza

L’epatite virale E (HEV) è una forma di epatite virale, simile all’epatite A, causata dal virus HEV, costituito da una particella sferica del diametro di 30-34 nanometri sprovvista di rivestimento esterno. Il genoma, costituito da una molecola di RNA ad elica singola di circa 7,6 kilobasi, è stato clonato e sequenziato soltanto nel 1990; appartiene alla famiglia degli hepevirus. Sono noti 4 genotipi di cui il genotipo I è il più patogeno e il più frequente in India (1-9).

L’HEV è una malattia autolimitante con un tasso di mortalità dello 0.1% ma la caratteristica principale di questa infezione è l’alta frequenza di epatiti fulminanti (Fulminant Hepatic Failure, FHF) (1–12%) caratterizzata da necrosi massiva degli epatociti e grave insufficienza epatica, in genere fatale, ed una particolare severità del decorso nelle donne gravide, specialmente nel terzo trimestre di gravidanza, nei paesi HEV-endemici e soprattutto nel nord del subcontinente indiano con mortalità che arriva fino al 40% (3)  mentre negli altri paesi, Cina, Messico, Turchia, Senegal, Somalia ed Egitto, ha quasi sempre un decorso benigno per la minore virulenza dei ceppi II, III e IV rispetto al genotipo I presente nell’area indiana (14).   L’FHF si accompagna quasi sempre a coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il 75% delle gravide con HEV vanno incontro a parto pre-termine. Frequente è la mortalità neonatale mentre i neonati sopravvissuti recuperano facilmente anche se sono stati contagiati dalla madre in gravidanza (15). La trasmissione materno-fetale della malattia  si verifica nel 33.3% delle gravidanze (2-9). Non è ancora chiarito a quale meccanismo etiopatologico attribuire l’alta percentuale di mortalità in donne gravide. Sono stati chiamati in causa  la depressione immunologica tipica della gravidanza dovuta all’azione di HCG, estrogeni e progesterone, tutti e tre aumentati in gravidanza. L’HCG deprime le reazioni immunitarie cellulo-mediate (16) mentre estrogeni e progesterone inducono regressione del timo, depressione della produzione midollare di linfociti B, la down-regulation della componente p65 del fattore nucleare (NF-kB), la predominanza di tipo T-helper 2 (Th2) e la distorsione nella risposta dell’antigene leucocitario umano (HLA), espresso dal trofoblasto placentare,  nei confronti delle cellule NK (17-20). Inoltre, vi sono evidenti prove  che gli ormoni steroidei possono influenzare positivamente la replicazione virale (21,22) e l’apoptosi delle cellule epatiche mediante l’attivazione dei linfociti  che inibiscono la NF-kB e le proteine p50 e p65.  La NF-kB è una proteina interessata nella rigenerazione delle cellule epatiche (22-27).

L’espressione di NF-kB, fisiologicamente sottoregolata durante la gravidanza, svolge un ruolo importante nel sostenere la crescita fetale durante la gravidanza  (28).

Epidemiologia: L’epatite E ha un periodo di incubazione di 2-9 settimane.  È maggiormente diffusa nel Medio Oriente, nell’America Centrale, nelle comunità rurali dell’Egitto e soprattutto nel subcontinente indiano e perciò detta anche epatite “indiana” (1).  La prima epidemia ampiamente studiata fu osservata a Delhi (India) nel 1955 e sierologicamente documentata molti anni dopo. Furono coinvolte 52.000 persone, si osservarono 1650 forme fulminanti e provocò 1560 morti.  Nei paesi industrializzati sono stati segnalati casi sporadici di epatite E tra i viaggiatori provenienti da zone endemiche (2-5). In Francia la HEV è considerata come malattia emergente (6). I maiali (34,35), i cinghiali, i felini e i roditori costituiscono il serbatoio del virus. Fra le fonti di infezioni, la più comune è l’assunzione di acqua potabile contaminata da feci e  di mitili ingertiti crudi ma anche da farmaci di estrazione vegetale;  la trasmissione quindi avviene per via oro-fecale specialmente durante la stagione delle piogge (5). Sono stati riportati rari casi di trasmissione da contatto con persone ammalate (9,10), attraverso trasfusioni di sangue infetto (11,12) ed infine è accertata la trasmissione materno-fetale (13).

Diagnosi: La possibilità di diagnosi e lo studio dell’epatite E sono ancora oggi strettamente limitate a pochissimi centri di ricerca. La viremia è presente per 8 giorni nel siero e per 11 giorni nelle feci. La recente caratterizzazione del genoma virale ha reso possibile, con antigeni ricombinanti, l’allestimento di un test immunoenzimatico. Sulla base dei primi risultati, sembra che in corso di infezione acuta siano precocemente determinabili anticorpi  IgM e IgG. Gli anticorpi di classe IgM sono presenti solo per 3-4 settimane  mentre quelli di classe IgG sono dosabili per 14 anni circa. Nei paesi dell’Europa Occidentale la percentuale di positivi per IgG anti-HEV è del 2% (35,36).  Percentuali più alte sonon state riscontrate nelle persome emotrasfuse, trapiantati,   dializzati e tossico-dipendenti (37,38). Non è chiaro, inoltre, se tali anticorpi siano neutralizzanti, e quindi protettivi. La diagnostica di laboratorio rivela un innalzamento della bilirubinemia,  delle transaminasi ALT e GGT. La ricerca del virus è positiva nei primi 10 giorni mentre le IgM anti-HEV sono presenti nelle prime 3-4 settimane mentre le IgG persistono per 15 anni circa. Vanno monitorati i fattori della coagulazione ed in particolare il fattore V, il cui calo al di sotto del 15% è un segno assai sfavorevole di evoluzione futura della malattia.

Sintomatologia: la malattia può presentarsi in modo asintomatico o con modesti disturbi come l’epatie A con la quale era stata identificata inizialmente: ittero, anoressia, febbre, dolori addominali, vomito, nausea, rash cutanei, prurito, artalgia e diarrea. Nella maggioranza dei casi i sintomi sono lievi e si risolvono nel giro di poche settimane. L’epatite E non evolve mai in epatite cronica, ma in alcuni rari casi può compromettere gravemente la funzionalità epatica.

Terapia: non esiste una terapia specifica e realmente efficace. I casi di epatite E sono tendenzialmente autolimitanti, cioè si esauriscono da sé, e il ricovero ospedaliero non è generalmente richiesto. L’ospedalizzazione è indicata nei pazienti con vomito persistente, anoressia grave, colestasi marcata, prolungamento del tempo di protrombina o altri segni clinici di insufficienza epatica.

• L’assunzione di colestiramina (Questran^® bustine 4 gr)  fino a 4 g, per placare alcuni dei sintomi dovuti alla colestasi epatica molto frequente (50%). Il trapianto del fegato può essere necessario per i casi più gravi.
• L’impiego di corticosteroidi (Prednisone 25-50 mg/die, Metilprednisolone 20-60 mg/die, Betametasone 2-8 mg/die, Triamcinolone 8-20 mg/die, Deflazacort 30-60 mg/die, con dosaggio da ridurre poi lentamente)  può ridurre i livelli di bilirubinemia nei pazienti con colestasi marcata e di lunga durata;

Epatite fulminante supporti terapeutici:

• Richiesta l’ospedalizzazione possibilmente in centri  specialistici

• Adeguato apporto calorico e di liquidi

• Monitoraggio continuo e misure di supporto

• Soluzioni glucosate al 10% o 20%

• Aminoacidi a catena ramificata (Isobranch 4%, Isoram 4%) (500-1000 ml/die)

• Plasma fresco o fattori della coagulazione

• Albumina umana

• H2 antagonisti per via venosa (Ranitidina 50-150 mg/die, Famotidina 20-60 mg/die, Nizatidina 100-300 mg /die), o Inibitori della pompa protonica per via venosa (Omeprazolo 40-80 mg x 2/die , Pantoprazolo 40-80 mg/die)

• Lassativi (Lattulosio o Lattitolo)

• Vitamina K ( Konakion 10-30 mg/die).

• Supporto epatico artificiale

• Trapianto di fegato.

Prevenzione:

• Per quanto riguarda gli adulti l’esistenza di un vaccino ricombinante contro tale forma di epatite si è rivelata molto efficace (1).
• Immunoglobuline specifiche: le pazienti che trattate con immunoglobuline specifiche sono meno frequentemente (18.1 vs. 33.9%) colpite da HEV rispetto alla popolazione di controllo (5).
• L’espletamento del parto appena le condizioni fetali lo permettono sembra migliorare la prognosi materna (29-31).
• Attuare misure di prevenzione generica soprattutto nei paesi maggiormente interessati da epidemie di HEV (6,31,32):

• accurato e frequente lavaggio delle mani, in particolar modo dopo essere stati in bagno e prima di manipolare gli alimenti.
• spazzolini, posate, bicchieri e asciugamani dovrebbero essere di utilizzo strettamente personale.
• risciacquare abbondantemente la verdura e la frutta e sbucciare quest’ultima prima del consumo;
• consumare carne e pesce (in modo particolare i molluschi) soltanto dopo cottura;
• bollire per almeno 5-10 minuti l’acqua prelevata dal rubinetto o da sorgenti comuni.
• Non utilizzare cubetti di ghiaccio con acqua prelevata dal rubinetto o fornito dai gestori del ristorante o dell’albergo.
• Prestare attenzione anche ai cubetti di ghiaccio, che non andrebbero mai consumati direttamente o aggiunti alle bevande, e all’acqua utilizzata per lavarsi i denti, che dovrebbe essere in bottiglia.
• quando si fa il bagno in fiumi e mari è bene prestare attenzione a non ingerire acqua.
• Astensione assoluta dalle bevande alcoliche
• Sospendere tutti i farmaci non necessari
• Riposo a letto nelle prime fasi della malattia

Bibliografia:

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3. Eker A,, Tansel O, Kunduracilar H, Tokuç B, Yuluğkural Z, Yüksel P., Hepatitis e virus epidemiology in adult population in Edirne province, Turkey in Mikrobiyol Bul., nº 43, aprile 2009, pp. 251-8.
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