Epatite C e gravidanza

L’Epatite C è una malattia infettiva del fegato causata dal virus C (HCV) Identificato nel 1989; da allora sono state identificate 6 varianti virali (nominate da 1 a 6), che differiscono tra loro per il genotipo,  e oltre 90 sottotipi (nominati a, b, c, ecc.). In Italia il genotipo prevalente è l’1b che infetta il 51% dei soggetti con HCV, mentre il restante è suddiviso tra genotipo 2 (28%), 3 (9%) e 4 (4%) (1-3).

Il virus dell’epatite C è costituito da uno strato esterno contenente enzimi e proteine che permettono al virus di penetrare e riprodursi all’interno delle cellule del corpo, e in particolar modo nelle cellule del fegato, e da uno strato interno contenente una doppia molecola di RNA a filamento singolo (1-4).

L’epatite virale C si riscontra nel 1-3% delle gravide con percentuali in diminuzione.  Circa il 10% delle pazienti affette da infezione da HCV non sviluppa la malattia ma diventano portatrici sane costituendo, spesso senza esserne consapevoli, una fonte di contagio  per le persone con cui stanno a contatto e, in gravidanza, per il feto. Il virus può essere trasmesso al feto attraverso  la placenta, durante l’allattamento ma soprattutto durante il parto vaginale. La trasmissione materno-fetale può avvenire in ogni epoca gestazionale attraverso la placenta, anche se il rischio di contagio per il feto è particolarmente elevato quando l’epatite materna si manifesta in forma acuta nel III° trimestre di gravidanza (5-11).

Epidemiologia: L’infezione da HCV avviene attraverso contatto con sangue infetto, in corso di trapianti di organo, trasfusioni di sangue, dialisi, punture con siringhe infette, agopuntura, piercing, tatuaggi, tagli con strumentazione chirurgica operando persone infette da epatite C. Il contagio attraverso trasfusioni con sangue infetto è quasi scomparso da quando, nel 1990, si è proceduto a screening specifico per i donatori. Al momento attuale in Europa, l’uso di droghe per via endovenosa e lo scambio di aghi infetti è diventato il principale fattore di rischio per la trasmissione di HCV (34-38). Il body piercing fa aumentare di 2-3 volte il rischio di contrarre l’epatite C a causa di attrezzi non perfettamente sterilizzati o per contaminazione dei coloranti utilizzati. Vi è anche un modesto rischio di trasmissione tra il sangue e mucose integre o lesionate, ma non tra sangue e cute integra. Il virus non si trasmette per via aerea.

La trasmissione attraverso i rapporti sessuali è la modalità meno frequente di diffusione dell’HCV, con una percentuale di casi inferiore al 5% (12-18). Tuttavia esistono situazioni che possono aumentare tale rischio:

1. HCV in fase acuta;
2. attività sessuale con più partner;
3. immunocompromissione,
4. infezione da HIV;
5. presenza di lesioni genitali (herpes genitale);
6. ciclo mestruale

Frequenza: La frequenza della HCV in gravidanza (1-3%) è uguale a quella della popolazione generale. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2016 sono 80 milioni circa le persone affette da epatite C nel mondo e 1.1 milioni in Italia. In Italia sono 8.000 circa le persone che ogni anno muoiono per l’epatite C e relative complicazioni (31-33).

La maggiore concentrazione di persone infette da HCV risiede nei Paesi asiatici (Taiwan, Mongolia, Pakistan), dell’Africa subsahariana (Camerun, Burundi, Gabon) e del Mediterraneo orientale; l’Egitto, con oltre il 20%, detiene in assoluto la frequenza più alta fra queste popolazioni.

IN ITALIA – Nel nostro Paese la percentuale di soggetti infettati dall’HCV è di circa il 2% della popolazione generale, con un gradiente che aumenta dal Nord verso il Sud e le isole e con l’età (il 60% dei pazienti con epatite C è over 65). Secondo le stime, in Italia oggi gli ammalati di epatite C sono circa 1 milione. Nel 2004, secondo il Sistema Epidemiologico Integrato dell’Epatite Virale Acuta (SEIEVA), in Italia, si è registrato 0,5 nuovi casi di infezione ogni 100.000 abitanti, con un tasso di mortalità dovuta all’infezione acuta dello 0,23% nel periodo 1997-2004. In Italia l’HCV, da sola o in combinazione con altri fattori quali alcol o virus dell’epatite B, è il maggior responsabile di cirrosi (72%) e di tumore del fegato (76%). Nel nostro Paese, che detiene il primato europeo per la diffusione delle malattie epatiche ed è pure ai primi posti per i trapianti di fegato, la cirrosi è la quinta causa di morte con 10.000 decessi all’anno.

Diagnosi: Un’infezione da HCV viene  individuata mediante determinazioni dei livelli di anticorpi contro uno dei 3 antigeni virali (Ab anti-HCV).  Il test di terza generazione di EIA per la rilevazione di anticorpi anti-HCV è comunemente usato nel laboratorio diagnostico (34). La sensibilità delle VIA di terza generazione è stata stimata al 98,9% e la specificità è stata riscontrata al 100% nei pazienti con malattia epatica cronica.  I VIA sono facili da usare e poco costosi. Inoltre, questo test potrebbe essere completamente automatizzato e adattato a test su grandi volumi. Pertanto, gli EIA per rilevare l’anticorpo anti-HCV sono generalmente raccomandati per lo screening delle infezioni da HCV  (35-38).

Lo sviluppo di una risposta anticorpale può richiedere fino a 6 mesi (tempo medio: 11 settimane) dopo la comparsa dei segni clinici di epatite. Gli anticorpi contro il virus dell’epatite C non conferiscono una protezione nei confronti dell’infezione. Nella maggior parte dei p/ti  gli anticorpi rimangono individuabili anche dopo la risoluzione dell’infezione virale cronica. P.ti positivi per gli ac anti-HCV vanno sottoposti a una valutazione ulteriore per la ricerca di HCV RNA virale mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) si tratta di una tecnica che consente di amplificare in modo esponenziale specifiche porzioni dell’RNA virale, anche nel caso in cui sia presente in quantità minime. La quantificazione delle copie di HCV RNA in circolo viene effettuata con diversi tests quantitativi.

A causa del ritardo tra sviluppo dell’infezione e comparsa in circolo di anticorpi, un test anticorpale negativo non esclude completamente la possibilità di un’epatite C. Se si sospetta un’epatite C, ma non vengono individuati gli anticorpi, l’esame andrebbe ripetuto entro dopo 3 e 6 mesi. Risultati falso-negativi per il virus dell’epatite C possono presentarsi anche in caso di p/ti immunosoppressi o con insufficienza renale cronica e sottoposti a dialisi.

 Evoluzione: l’epatite C può evolvere verso la guarigione spontanea nel 50% dei casi oppure in epatite cronica. Quest’ultima a sua volta può rimanere stabile o evolvere in cirrosi (50/50). La cirrosi può presentare nel 75% dei casi un’evoluzione lenta con graduale insorgenza di insufficienza epatica, trombocitopenia, varici esofagee e gastriche  oppure può evolvere,  nel 25% dei casi, in cancro epatico.

TRASMISSIONE MATERNO-FETALE:

Il virus dell’epatite C viene trasmesso dalla madre al feto in una percentuale media del 5%. In caso di assenza di HCV-RNA la percentuale di trasmissione scende allo 0.3%; in caso di viremia con valori di copie/ml >10⁶ la percentuale di trasmissione materno-fetale sale fino  al 35%. Tale percentuale di trasmissione si eleva di un ulteriore 20% in caso di coesistenza di infezione da HIV, Herpes genitalis ed in caso di tossicodipendenza. Sembra che questo sia dovuto alla immunodepressione tipica della HIV sia al fatto che i linfociti di queste mamme sono spesso infettati e potrebbero fungere da serbatoio di HCV (22-25).  Pertanto il rischio di trasmissione del virus dalla madre al figlio dipende soprattutto dalla carica viremica della gravida. Ma anche dalla modalità del parto. La trasmissione materno-fetale dell’infezione di HCV è del 30% circa in caso di parto vaginale e del 5% circa in caso di parto tramite taglio cesareo.

a)      La principale modalità di trasmissione materno-fetale dell’infezione è quella trans-placentare.

b)        Il parto vaginale è, per numero di casi, la seconda modalità di trasmissione materno-fetale dell’epatite C (5). Ma il T.C. non protegge completamente il bambino dall’infezione di epatite C (5%).

c)      La trasmissione dell’HCV attraverso il latte materno non é chiaramente documentabile. La percentuale media di infezione è del 4%.

d) Le procedure di diagnostica invasiva prenatale possono essere una quarta modalità di trasmissione della malattia (22).

e) Il rischio di trasmissione sessuale del virus al feto attraverso il liquido seminale è molto basso; si raccomanda tuttavia l’uso del profilattico soprattutto in caso di partners multipli.

 Anche se non è possibile azzerare i rischi del contagio, nessun bambino nato da madre HCV positiva ma negativa al RNA-virus è risultato HCV positivo (22-25).

Alto è il rischio di trasmissione virale dalla gravida ad altre persone mediante soluzione di continuità di cute e mucose; per tale motivo è necessario utilizzare adeguate protezioni da parte degli operatori sanitari in caso di interventi chirurgici o eventuali iniezioni endovenose su pazienti gravide HCV positive.

SINTOMATOLOGIA: Nel 75% dei casi le infezioni acute sono asintomatiche. Solo il 25% presenta malessere, nausea, vomito, febbre, dolori addominali particolarmente in zona ipocondriaca destra, ittero, urine di colore scuro, feci chiare e ipertransaminasemia.

 EVOLUZIONE DELLA HCV:

L’infezione acuta da HCV ha un periodo di incubazione di 30-60 giorni. La sintomatologia suddescritta scompare 3-4 mesi dopo l’insorgenza dell’ittero. Il 50% però sviluppa un’epatite cronica  con aumento persistente delle transaminasi per più di 12 mesi.  

Non esistono dati sufficienti per sintetizzare l’evoluzione dell’epatite C acuta in gravidanza.

L’epatite fulminante è associata a significativa morbilità e mortalità materna e fetale.

L’infezione cronica può guarire o evolvere in cirrosi, carcinoma epatocellulare o morte.

In una donna con epatite cronica da virus C in buon compenso funzionale, senza concomitanti malattie di rilievo o complicanze ostetriche, la gravidanza non costituisce un rischio di aggravamento della malattia .L’HCV cronica non provoca embriopatie specifiche e non ha influenza negativa sul decorso della gravidanza tranne un aumento di frequenza della colestasi gravidica intraepatica con prurito, ipertransaminasemia ed aumento dei sali biliari. La colestasi gravidica intraepatica non comporta conseguenze per la madre, ma può essere dannosa per il feto. Il trattamento con acido ursodesossicolico (Deursil^® compresse) migliora il prurito ed i markers biochimici di colestasi, nonché l’outcome fetale e neonatale (26-28).

 MANAGEMENT DELLA PAZIENTE AFFETTA DA EPATITE C IN GRAVIDANZA:

1.  Nessun trattamento per l’epatite C asintomatica.
2. Dosaggio HCV-RNA mediante PCR e valutazione quantitativa delle replicazioni per ottimizzare i protocolli di terapia
3. ecografia epatica, se non esiste biopsia epatica pre-gravidica, per visualizzare l’eventuale presenza sia di colestasi intraepatica, sia di alterazioni macroscopiche parenchimali.
4. Ricovero in terapia intensiva per i casi di epatite fulminante, alterazioni della coagulazione o encefalopatie

Nella malattia acuta la terapia standard si fonda sulla somministrazione di interferone peghilato e ribavirina e, recentemente, con associazione di farmaci interferone free. Ma nessun farmaco antivirale può essere somministrato in gravidanza!!!

• Riposo assoluto.
• Terapia sintomatica: limitare i grassi e il bere liquidi chiari può aiutare ad alleviare i sintomi come nausea, vomito, e diarrea. Inoltre viene raccomandato:
  • dieta iperproteica per riparare le cellule danneggiate e iperglicidica per proteggere il fegato
  • divieto di assumere alcool
  • In caso di colestasi intraepatica gravidica si prescrive  Ac. ursodesossicolico (Deursil^® cpr) che non ha effetti nocivi sul feto e sul lattante.
  • Peg-interferone α-2b e α-2a (Introna^®, Alfaferone®, Alfater, Biaferone, Cilferon) alla dose di 1,5 µg/Kg/settimana in associazione a ribavirina 400-800 mg/die.   Le transaminasi si normalizzano e la viremia soppressa nel 50% dei casi specialmente se si tratta del genotipo 2b. Ciononostante si verificano recidive nell’80% dei casi entro 6-12 mesi. Purtroppo in gravidanza e allattamento questi due farmaci vanno utilizzato solo in caso di effettiva ed estrema necessità perché l’interferone può provocare ritardo di crescita intrauterino (IUGR) e la prematurità. La recente introduzione in commercio di farmaci interferone-free permette finalmente associazioni senza interferone. 
  • Ribavirina (Ribavirina Teva^®, Rebetol^® cps 200 mg, sospensione orale 40 mg/ml): il dosaggio è di 400-800 mg/die. È un analogo della guanosina, ma presenta la base azotata modificata. Ciò induce errori nella replicazione e nella trascrizione del genoma virale, producendo mutazioni che inattivano mRNA e proteine. Essa agisce inibendo la sintesi dei nucleosidi, il capping dell’mRNA e altri processi importanti per la replicazione di molti virus a DNA e RNA. Come molti farmaci antivirali analoghi nucleosidici, deve essere trifosforilata dagli enzimi (cellulari e/o virali) perché diventi farmacologicamente attiva. Sconsigliato in soggetti cardiopatici, da evitare in gravidanza per rischio teratogeno e la sua somministrazione va sospesa nella donna e nel partner rispettivamente 4 e 7 mesi prima di una eventuale gravidanza.

FARMACI INTERFERONE-FREE:

1. Sofosbuvir (Sovaldi® cpr 400 mg): è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (Chronic Hepatitis C, CHC).  Inibisce l’enzima “RNA polimerasi RNA-dipendente (NS5B)”, essenziale per la replicazione del virus dell’epatite C (HCV). La dose raccomandata è una compressa da 400 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con il cibo, per 2-12 settimane o, per le pazienti in attesa di trapianto, fino al trapianto di fegato. La differenza sostanziale tra sofosbuvir ed altri farmaci usati per eliminare il virus dell’epatite C (come Peg-IFN e ribavirina) sta nel fatto che questo nuovo farmaco agisce direttamente contro il virus, bloccandone il processo di replicazione. L’interferone invece, stimola la risposta del sistema immunitario contro il virus e la ribavirina interferisce indirettamente sulla replicazione virale. L’assunzione combinata di questi farmaci incrementa la possibilità di eradicazione definitiva del virus. Sofosbuvir non può essere assunto da solo. Può essere assunto insieme a ribavirina con o senza interferone peghilato, sin dal primo giorno di trattamento, formando una duplice o triplice terapia.
2. Velpatasvir cpr – è disponibile in associazione precostituita con sofosuvir (Epelusa®)
3. Simeprevir (Olysio plus® cpr 150 mg) è un inibitore della proteasi del virus C dell’epatite. E’ efficace solo nei confronti dei genotipi 1 e 4 di HCV. Si assume per via orale in un’unica somministrazione con il cibo.
4. Daclatasvir (Daklinza® cpr 60 mg) è un inibitore della proteina NS5A di HCV. E’ somministrato di regola alla dose di una compressa al giorno da 60 mg (nei pazienti che assumono alcuni farmaci contemporaneamente la dose può variare da 30 a 90 mg). E’ utilizzabile in associazione a sofosbuvir nei genotipi con infezione da genotipo 1,2,3 o 4.
5. Ledipasvir è un inibitore della proteina NS5A del virus dell’epatite C. E’ disponibile solo in associazione precostituita con sofosbuvir (il nome commerciale della associazione sofosbuvir/ledipasvir è Harvoni®). L’Harvoni contiene 400 mg di sofosbuvir e 90 mg di ledipasvir e la dose consigliata è di una compressa al giorno. Harvoni è indicato per il trattamento delle infezioni da genotipo 1,3 e 4.
6. L’associazione di paritaprevir (inibitore della proteasi)/ritonavir (quest’ultimo farmaco serve ad aumentare le concentrazioni di paritaprevir)/ombitasvir (inibitore della proteina NS5A di HCV) è disponibile già formulata con il nome commerciale Viekirax® (contenente 12,5 mg di ombitasvir, 75 mg di paritaprevir e 50 mg di ritonavir). La dose di Viekirax è di 2 compresse al giorno in unica somministrazione al pasto. Il Viekirax è attivo nei confronti dei genotipi 1 e 4. Assai di recente, L’AIFA ha reso noto in un comunicato che la terapia con Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir può causare severi effetti collaterali (ad esempio grave scompenso epatico) in soggetti con malattia epatica avanzata. Pertanto tale trattamento è attualmente controindicato nei soggetti con cirrosi epatica scompensata (1b).
7. Dasabuvir (nome commerciale Exviera®) è un inibitore non nucleosidico della polimerasi NS5B. E’ attivo solo sul genotipo 1 di HCV. E’ somministrato alla dose di 250 mg due volte al giorno.

Anche a causa del costo elevato di tali farmaci, l’AIFA ha ristretto l’utilizzo degli stessi solo per  alcune selezionate categorie di pazienti. 

PREVENZIONE:

1. vaccini contro l’epatite C sono in fase di studio.
2. Non ci sono prove sull’efficacia delle γ-globuline aspecifiche per prevenire l’HCV in seguito a esposizione al virus.
3. Allo scopo di ridurre il rischio di trasmissione da madre a figlio è consigliabile somministrare alle donne con epatite C dei farmaci antivirali prima di qualsiasi tentativo di concepimento con lo scopo di ridurre o eliminare la presenza di virus nel sangue.
4. Quando è l’uomo a essere infetto, lo sperm washing associato a swim-up può eliminare sia l’HCV che l’HIV dallo sperma ed è consigliabile in tutte le coppie con uomo infetto da epatite C e donna negativa.

A differenza dell’Epatite B, la prima infezione del virus dell’Epatite C non protegge contro successive infezioni

Altre misure preventive:

• Evitare di scambiare le siringhe infette.
• Evitare piercing e tatuaggi con strumenti non monouso e sterili
• Seguire sempre delle precauzioni ordinarie a contatto con persone affette da epatite , oggetti utilizzati da queste persone come lamette da barba, spazzolini da denti, forbicine per le unghie, assorbenti igienici.
• Sebbene il rischio di trasmissione del virus dell’Epatite C tramite i rapporti sessuali è basso, è opportuno utilizzare profilattici con tutti i partner sessuali casuali.

 Management del neonato da madre HCV positiva:

Una paziente affetta da epatite C può condurre a termine una gravidanza senza complicazioni; la trasmissione materno-fetale dell’infezione varia dal 3% al 35%. Le linee guida elaborate dalla Commissione Epatologica della Società Italiana di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica (Digestive and Liver Disease, vol. 35, pag 453-57, anno 2003) riportano in dettaglio la scaletta dagli accertamenti suggeriti per la diagnosi e management di infezione nel figlio di madre con epatite C. Si possono così riassumere e semplificare:

a)  Se la madre è anti-HCV positiva, ma HCV RNA negativa durante la gravidanza è sufficiente sottoporre il neonato ad un semplice test sierologico per anticorpi anti-HCV alla nascita e dopo 18-24 mesi. Se a distanza di 24 mesi il test è positivo significa che vi è stata infezione, dal momento che gli anticorpi acquisiti passivamente dalla madre alla nascita scompaiono entro questo lasso di tempo. In caso di positività agli anticorpi si valuta la presenza di HCV RNA, la valtazione quantitativa delle copie del virus e si valutano le transaminasi per valutare l’eventuale danno epatico.

b) Se la madre è HCV RNA positiva in gravidanza si esegue una valutazione delle transaminasi e della viremia del bambino al terzo mese di vita. Se il bimbo risulta HCV RNA positivo si esegue una analoga valutazione al 6° mese e la persistenza di HCV RNA positivo significa che vi è infezione. Se al terzo mese il bimbo è PCR negativo e con transaminasi normali si farà solo un test anticorpale a 18-24 mesi, come sopra al punto a); se invece è PCR negativo ma con transaminasi aumentate la viremia andrà comunque controllata a 6 mesi.

c) Il bambino cui viene riscontrata infezione andrà seguito regolarmente dato che l’infezione stessa tende a cronicizzare. Complessivamente il bambino trattato con interferone e ribavarina ha maggiori possibilità di eliminare HCV RNA dal siero rispetto al bambino non trattato (11,12).

 In definitiva un neonato di madre HCV positiva va valutato con dosaggio di anticorpi specifici alla nascita e ogni 3 mesi per 2 anni. In caso di positività deve essere sempre ricercato l’RNA HCV mediante PCR e test quantitativi. L’assenza di HCV RNA in almeno due prelievi a distanza di 6 mesi indica risoluzione della malattia eventualmente contratta e consente l’allattamento al seno.

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