Vaginite da candida: terapia medica e prevenzione

Terapia della candidiasi vulvo-vaginale acuta: è basata essenzialmente sulla somministrazione per 3-5 giorni di farmaci antimicotici locali per la donna in aggiunta ad una terapia sistemica estesa ad entrambi i partners.

A) Polieni (Nistatina e Amfotericina B): hanno affinità per le membrane contenenti steroli: si inseriscono nelle membrane, alterandone la funzionalità, con conseguente morte della cellula a seguito di perdita di componenti cellulari. I polieni mostrano maggiore affinità per le membrane che contengono ergosterolo (funghi) rispetto a quelle che contengono colesterolo (mammiferi) e questa differenza di affinità spiega la loro tossicità selettiva per i funghi.

• Nistatina  (Mycostatin^®  sospensione orale) (miscela di nistatina A1 e nistatina A2 prodotta da Streptomyces noursei) è stato il primo antibiotico polienico ad entrare in terapia. E’ un farmaco efficace per uso topico per le infezioni da C. albicans. E’ troppo tossica per essere usata sistemicamente, ma poiché è poco assorbita dopo somministrazione orale, può essere utilizzata per uso topico per le patologie micotiche del cavo oro-faringeo e vulvare e sotto forma di compresse da sciogliere in bocca per combattere infezioni del cavo orale e del tratto gastrointestinale.
• Nistatina e nifuratel in associazione (MacMiror Complex^® ovuli, crema vaginale): terapia polivalente delle affezioni vulvovaginali da Candida, Trichomonas e batteri. ll nifuratel è un chemioterapico di sintesi, realizzato nei Laboratori di Ricerca POLI, che svolge azione tricomonicida, antibatterica e micostatica. Non esistono controindicazioni per la terapia in gravidanza e allattamento.
• Amfotericina B: (Fungizone®  fl 50 mg in soluzione elettrolitica per infusione endovena lentissima; Talsutin®  crema vaginale = tetraciclina +  amfotericina B). Ottenuta per via fermentativa da ceppi di Streptomyces nodosus, è un antifungino ad ampio spettro usato per il trattamento di infezioni sistemiche resistenti e recidivanti dovute ad Aspergillus, Candida o Cryptococcus. Nella soministrazione per os l’amfotericina B è scarsamente assorbita per cui viene utilizzata la somministrazione per infusione endovenosa o intratecale, in caso di interessamento del SNC: La terapia infusiva e intratecale trova indicazione nelle candidiasi resistenti alla terapia e nelle CVVR ed è praticata esclusivamente in ambiente ospedaliero.   L’infusione di Amfotericina B provoca frequentemente febbre e brividi e talora cefalea, nausea, vomito, ipotensione e tachipnea che incominciano abitualmente 1-3 ore dopo la infusione e durano circa 1 ora. La temperatura, il polso la respirazione, e la pressione saranno controllate ogni 30 minuti per 2-4 ore.  L’intensità della reazione acuta è più grave dopo le primissime dosi.

   

  Meccanismo d’azione dell’amfotericina B: data l’alta affinità dell’amfotericina B per l’ergosterolo l’amfotericina, come la nistatina,  si dispone nel doppio strato lipidico  delle membrane, legandosi con la propria sezione idrofoba ad una molecola di ergosterolo mentre con la parte idrofila interagisce con la sezione, sempre idrofila, di una seconda molecola di amfotericina, legata ad un’altra molecola di ergosterolo. Si forma perciò tra le due molecole di amfotericina B una sorta di poro, un canale idrofilo che consente la fuoriuscita di ioni K+ (potassio) e di altri soluti cellulari dal micete, causandone così la morte.  La selettività d’azione dell’amfotericina non è assoluta, ma relativa, e ciò è alla base dei pesanti effetti collaterali della terapia con Amfotericina B. La nefrotossicità dell’amfotericina B rappresenta il principale effetto tossico dose-limitante; un carico di sodio può prevenirla o diminuirla. La dose iniziale è di 0.25 mg/Kg/die con aumento graduale di 5-10 mg/die fino a raggiungere la dose ottimale di 50-60 mg/die (1 mg/Kg/die) e la fleboclisi deve durare almeno 2 ore (4 ml/minuto). In nessun caso si deve superare un dosaggio giornaliero totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo. Un sovradosaggio da amfotericina B può produrre iperpotassiemia, aritmia e  arresto cardiaco.  La tollerabilità può essere migliorata con l’impiego di ac. acetilsalicilico, di antipiretici, di antistaminici o antiemetici. La somministrazione endovenosa di piccole quantità di corticosteroidi, prima o durante l’infusione di amfotericina B, può aiutare a controllare le reazioni febbrili. Il dosaggio e la durata d’impiego di questi corticosteroidi deve essere mantenuta al minimo. Non sono noti gli effetti nocivi dell’Amfotericina B sul feto dato l’insufficiente numero di studi sull’argomento e perciò, considerata l’alta tossicità intrinseca del farmaco, il farmaco in donne gravide va somministrato esclusivamente in caso di assoluta necessità e in mancanza di alternative terapeutiche.

B) I farmaci imidazolici (Ketoconazolo, Isoconazolo, Bifonazolo, Miconazolo, Econazolo, Clotrimazolo) nelle diverse forme farmaceutiche (capsule, ovuli vaginali, creme, schiume, lavande), nelle differenti posologie e durata della terapia (da 3 settimane alla monosomministrazione, “one-shot therapy”), si sono dimostrati altamente efficaci (57). 

• Ketoconazolo (Nizoral®  cpr 200 mg: 2 compresse/die in unica somministrazione durante il pasto principale per 5 giorni; Nizoral^® ovuli vaginali 400 mg): è tra gli antifungini imidazolici quello con lo spettro di azione più ampio: viene utilizzato per il trattamento di infezioni da lieviti e funghi dimorfi, come candidosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, cromomicosi e paracoccidioidomicosi. Per la sua buona biodisponibilità orale è stato il primo antifungino imidazolico a trovare impiego sistemico mediante somministrazione orale nella terapia di gravi infezioni invasive, come criptococcosi, sporotricosi e blastomicosi. Provoca nausea, vomito, anoressia, epatotossicità, con possibilità che si manifestino serie epatiti durante la terapia. Meccanismo d’azione: interferisce con la biosintesi del colesterolo attraverso l’inibizione di enzimi CYP450-dipendenti umani ed è stata riscontrata ginecomastia nel 4-8% dei pazienti prodotta da un effetto diretto del chetoconazolo sul tessuto mammario. Pur non essendo cancerogeno, è stato classificato come agente teratogeno di classe C dalla Food and Drug Administration (FDA). Tutti questi aspetti negativi lo hanno reso assai meno gradito a medici e pazienti rispetto al passato ed attualmente il suo impiego è fortemente ridimensionato. Il ketoconazolo può ridurre le concentrazioni plasmatiche di testosterone  e provocare ginecomastia, riduzione della libido  e perdita di potenza nell’uomo mentre nelle donna può produrre irregolarità del ciclo.  L’acidità gastrica aumenta l’assorbimento. Nomi commerciali   Nizoral^® scalp fluid, Nizoral®  polvere e Nizoral^® crema dermatologica.
• Isoconazolo: (Travogen^® crema vaginale, Travogen^® ovuli): una applicazione al dì per 7 giorni. Meccanismo d’Azione: inibizione dell’enzima 14-α-metil lanosterolo demetilasi coinvolto nella sintesi di un importante elemento di membrana noto come Ergosterolo. Agisce anche sui batteri gram + e gram – (66).
• Bifonazolo (Azolmen^® gel dermatologico, crema dermatologica): stesso meccanismo d’azione dell’isoconazolo (87). Controindicato in gravidanza e allattamento.
• Miconazolo (Miconal^® crema ginecologica 2%, ovuli 30 mg, capsule vaginali 1200 mg,  Lavanda vaginale 0.2%): solito meccanismo d’azione degli imidazolici. Controindicato in gravidanza e allattamento
• Econazolo (Ganazolo^® ovuli 150 mg, crema vaginale 1% e flac P per lavanda vaginale 1 mg/ml; Pevaryl^® ovuli 50 e 150 mg, crema vaginale 1%): L’econazolo è un noto inibitore dei citocromi CYP 450 2C9, 2C19 e 3A4 coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione a livello dei microsomi delle cellule micotiche (67,68).  Negli studi su animali l’econazolo nitrato non ha mostrato effetti teratogeni, ma si è dimostrato fetotossico ad alte dosi. Può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre se i potenziali benefici superano i possibili rischi per il feto.
• Clotrimazolo (Gynocanesten^® crema vaginale al 2% e compresse vaginali 100 mg; Meclon® flac P, ovuli  ⌈100 mg clotrimazolo + 500 mg metronidazolo⌉, crema vaginale (20% + 4%).):  espleta la sua attività antimicrobica, come il fluconazolo, attraverso l’€™inibizione della sintesi di ergosterolo, elemento chiave nella strutturazione delle membrane plasmatiche dei vari funghi come la Candida  ma non nelle membrane cellulari della donna (64,65). Clotrimazolo durante 40 anni di largo impegno clinico ha mostrato un’elevata tollerabilità. E’ opportuno applicare la crema anche a livello vulvare e perineale 3 volte al dì. Non esistono studi clinici controllati su donne in gravidanza. Da studi epidemiologici è stata evidenziata  l’assenza di effetti dannosi di  clotrimazolo sulla madre e sul feto. Nel primo trimestre di gravidanza è tuttavia buona norma somministrare il farmaco solo in caso di effettiva necessità.

C) I farmaci triazolici (Fluconazolo, Fenticonazolo, Fosfuconazolo,  Itraconazolo,  Voriconazolo, Butoconazolo) mostrano una maggior efficacia a concentrazioni minori (da10 a 100 volte più attivi degli imidazolici in vitro).

• Fluconazolo (Elazor^® cpr 50, 100, 150, 200 mg, Zoloder^® cps 200 mg, Diflucan^® cpr 50, 100 e 200 mg, Diflucan^® fl 100 mg e 200 mg per infusione endovenosa lenta in soluzione elettrolitica (H), Diflucan^® sosp. orale):  agisce inibendo la 14 α-demetilasi del citocromo P450 fungino. La selettività dell’azione è data dal fatto che la demetilasi dei mammiferi è molto meno sensibile al fluconazolo di quella fungina. Questa inibizione impedisce la conversione del lanosterolo in ergosterolo, un componente essenziale per la membrana citoplasmatica dei funghi (58-60).  Il fluconazolo è principalmente un fungostatico; può essere fungicida nei confronti di alcuni organismi in modo dose-dipendente, in particolare verso i Cryptococchi (61).  Le reazioni  avverse più spesso associate a terapia con fluconazolo sono rash cutanei, cefalea, vertigini, nausea, vomito, diarrea  e/o aumento di AST e ALT. Il principale limite del fluconazolo risiede nella sua scarsa solubilità in acqua, per cui la sua formulazione endovenosa è costituita da una infusione diluita (2 mg/mL) in soluzione salina. Ai pazienti che hanno bisogno di alte dosi del farmaco (>400 mg) è quindi necessario somministrare notevoli volumi di liquidi. Il  fluconazolo  è assolutamente controindicato in gravidanza e allattamento. La FDA ha segnalato che il trattamento prolungato e cronico con alte dosi (400-800 mg/die) di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza può essere associato con malformazioni fetali (62).
• Fosfluconazolo: imidazolico di seconda generazione, introdotto nel 2004, è un profarmaco (estere fosforico) che presenta una solubilità in acqua circa 40 volte superiore a quella del fluconazolo, consentendo così di avere una sostanziale riduzione del volume di infusione. In vivo viene rapidamente idrolizzato a fluconazolo dalle fosfatasi e mostra pertanto un’efficacia paragonabile a quella del farmaco madre.
• Fenticonazolo: Lorenil^® cps molli vaginali 600 mg in monosomministrazione (“one-shot therapy”), Falvin^® crema vaginale con applicazioni serali per 7 giorni. Meccanismo d’azione identico a quello del fluconazolo. Oltre all’attività antifungina, il fenticonazolo risulta efficace anche contro i batteri gram +. 

•  Voriconazolo è triazolico di seconda generazione con attività antimicotica ampliata rispetto ai precedenti azoli. Il voriconazolo è un analogo del fluconazolo a spettro molto ampio, risultato attivo contro molte specie di Aspergillus e tutte le specie di Candida, compresa C. krusei, C. glabrata e ceppi di C. albicans resistenti al fluconazolo. E’ disponibile in formulazione sia orale che endovenosa.
• Butoconazolo ovuli 100 mg e crema vaginale 2%: derivato imidazolico  ad attività amtimicotica,  contro batteri gram + e protozoi, in particolare contro il  trichomonas. Agisce come tutti gli imidazolici, inibendo la sintesi dell’ergosterolo della parete cellulare degli agenti patogeni summenzionati. In seguito a somministrazione vaginale di butoconazolo nitrato in crema, una percentuale variabile tra il 2% ed 5,5% della dose viene assorbita. I livelli plasmatici massimi (C_max) del farmaco e dei suoi metaboliti si raggiungono dopo 24 ore. L’emivita plasmatica è di 24 ore circa. Non ci sono dati sperimentali e clinici sufficienti per stabilire l’assoluta innocuità del farmaco somministrato in gravidanza (79-86).