Distrofia miotonica e fertilità

La distrofia miotonica (DM) è una malattia genetica neuromuscolare degenerativa a carattere autosomico dominante, caratterizzata da un quadro clinico la cui gravità è correlata dal numero degli alleli CTG e da un decorso lentamente progressivo, il cui esordio può avvenire a qualunque età. Rappresenta la seconda forma di distrofia muscolare più diffusa dopo la distrofia muscolare di Duchenne (1,2).

Il quadro clinico è caratterizzato da perdita di massa muscolare, ipotonia muscolare, ptosi palpebrale (3), cataratta, alterazione della conduzione seno-atriale (4-6), autismo di varia gravità (7) e alopecia.    È presente un fenomeno di “anticipazione”:  cioè l’esordio tende a presentarsi ad un’età sempre più giovane di generazione in generazione nella stessa famiglia. Il decorso della malattia tende di solito a evolvere lentamente, anche se a volte sono stati osservati casi di deterioramento rapido.

L’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico non sembra presentare alterazioni funzionali correlate alla gravità della malattia, sembra normale, con profilo ormonale nei limiti. Ma le gravidanze spontanee sono rare, l’outcome gravidico risente negativamente di una precoce senescenza ovarica, maggiore frequenza di oligo-amenorrea, anovulazione/disovulazione, oligoamnios e aborto spontaneo. Nei cicli PMA si riscontrano ridotta risposta alla stimolazione ovarica e ovociti ed embrioni di scarsa qualità (8-14).

Frequenza: 1/8.000 persone in toto e 1/20.000 ad insorgenza nelle persone in età adulta. La probabilità di ereditare il gene affetto da uno dei genitori è del 50% (1,2). Elevato è il rischio di trasmissione genetica alla prole per cui si impone la diagnosi prenatale nelle gravidanze di donne Steinert.

Esistono varie forme di distrofia miotonica riconoscibili mediante l’esame del DNA:

• Distrofia miotonica di tipo 1 (DM1), detta anche malattia di Steinert, individuata nel 1909, che può avere un esordio precoce nei lattanti e bambini (2).
• Distrofia miotonica di tipo 2 (DM2) o PROMM (proximal myotonic myopaty)

Il 98% circa di tutti i casi di distrofia miotonica rientrano nel tipo 1, ad ogni modo il tipo 2 è caratterizzato da presentazione atipica e fenotipi insoliti, con sintomi diversi dalla forma classica, pertanto verosimilmente la diagnosi è sottostimata.

La DM è caratterizzata dalla presenza di triplette nucleotidiche ripetute. Le ripetizioni di coppie o triplette nucleotidiche sono frequenti nel DNA, ma in questa patologia le ripetizioni sono in numero esagerato rispetto alle ripetizioni presenti nel DNA normale; questo fenomeno prende il nome di “amplificazione”.

Nella forma DM1 il gene mutato è chiamato DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) che codifica per una miosin-chinasi espressa nei muscoli scheletrici. Questo gene è localizzato nel braccio lungo del cromosoma 19 (in posizione 19q13.3). In questo locus vi è un difetto molecolare specifico, costituito da una sequenza trinucleotidica instabile (Citosina Timina Guanina) nel 3’UTR che viene ripetuta 50-4000 volte quando nella popolazione normale il range varia da 5 a 37 volte.

Nella DM2 analogamente c’è un difetto nel gene ZNF9 sul cromosoma 3  in posizione 3q21. Il numero di ripetizioni va da 75 ad oltre 11000, ma in questo caso non sembra esserci differenza nella gravità della patologia o nella precocità di esordio. Il fenomeno dell’anticipazione in questa forma sembra essere meno significativo e in letteratura è riferita solo una lieve anticipazione. In questo caso la ripetizione coinvolge quattro nucleotidi (15).

Terapia: 

• Non esistono ad oggi cure specifiche per la DM; la terapia è sintomatica. Per combattere in parte la miotonia si somministra la mexiletina   (analogo della lidocaina, essenzialmente utilizzato nella terapia delle aritmie cardiache) alla dose di 75-450 mg/die per periodi di 7 settimane (16,17). 
• L’outcome gravidico è ridotto e correlato soprattutto all’età delle pazienti, BMI (range 22-26) e ai parametri di riserva ovarica in precoce esaurimento in queste pazienti. Per la stimolazione ovaricaè preferibile utilizzare quelli riservati alle “poor responders“. Le percentuali di gravidanza si aggirano sul 20-30% se vengono utilizzate le tecniche di fecondazione in vitro che oltretutto permettono la diagnosi embrionale pre-impianto (PGD, Preimplantation Genetic Diagnosis) basata sulla presenza in almeno 2 blastomeri di una normale ripetizione del tratto CTG (18,19). In genere si preferisce la tecnica ICSI che permette di evitare contaminazioni da DNA spermatico (20). L’età della paziente sembra costituire il crinale che divide le pazienti fertili da quelle infertili. 

References list: 

1. Antonio Cao, Malattie genetiche. Molecole e geni. Diagnosi, prevenzione e terapia, Padova, Piccin [2004], febbraio 2004.
2. Steinberg H, Wagner A., Hans Steinert: 100 years of myotonic dystrophy in Cardiol Prat., vol. 79, agosto 2008, pp. 961-70.
3. Ajroud-Driss S, Sufit R, Siddique T, Hain TC., Oculomotor involvement in myotonic dystrophy type 2. in Muscle Nerve., 2008.
4. Sá MI, Cabral S, Costa PD, Coelho T, Freitas M, Torres S, Gomes JL., Cardiac involveent in type 1 myotonic dystrophy in Rev Port Cardiol., vol. 27, 2007, pp. 829-840.
5. McDonnell M, Alcantar J, Wachsner RY, Meymandi SK., Cardiomyopathy and multiple pulmonary emboli in a patient with myotonic dystrophy in Congest Heart Fail., vol. 14, 2008, pp. 106-110.
6. Groh WJ, Groh MR, Saha C, Kincaid JC, Simmons Z, Ciafaloni E, Pourmand R, Otten RF, Bhakta D, Nair GV, Marashdeh MM, Zipes DP, Pascuzzi RM., Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. in N Engl J Med., vol. 358, giugno 2008, pp. 2688-2697.
7. Ekström AB, Hakenäs-Plate L, Samuelsson L, Tulinius M, Wentz E.., Autism spectrum conditions in myotonic dystrophy type 1: a study on 57 individuals with congenital and childhood forms. in Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 147B, 2008, pp. 918-926.
8. Werpoest W. et al: “The reproductive outcome of female patients with myotonic dystrophy type 1 (DM1) undergoing PGD is not affected by the size of the expanded CTG repeat tract”. J Assisted Reprod Genet. 2010;27(6):327-333.
9. Sagel J et al: “Myotonia dystrofica: studies on gonadal function using luteinizing hormone-releasing hormone (LRH). J Clinic Endocrinol Metab 1975 (40):6:110-13
10. Sagel J et al: “Myotonic dystrophy: does is affect ovarian follicular status and responsivennes to controlled ovarian stimulation?”. Human Reprod 2006;21(1)175-182.
11. Risseeuw JJ, Oudshoorn JH, van der Straaten PJ, Kuypers JC. Myotonic dystrophy in pregnancy: a report of two cases within one family. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 73: 145-8.
12. Keriakos R, Aziz N, Sidra L. Myotonic dystrophy in pregnancy. J Obstet Gynaecol 1999; 19: 71-3
13. Dufour P, Berard J, Vinatier D, Savary JB, Dubreucq S, Monnier JC, et al. Myotonic dystrophy and pregnancy. A report of two cases and a review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 72: 159-64.
14. Atlas I, Smolin A. Combined maternal and congenital myotonic dystrophy managed by a multidisciplinary team. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 87: 175-8.
15. Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, et al., Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9 in Science (journal), vol. 293, nº 5531, agosto 2001, pp. 864–7
16. Research Laboratories Merck, The Merck Manual quinta edizione Pag 2600, Milano, Springer-Verlag, 2008, ISBN 978-88-470-0707-9.
17. Trip J, Drost G, van Engelen BGM, CG Faber. Tratamiento farmacológico para la miotonía (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
18. Sermon K et al.: “Flluorescent PCR and automated fragment analysis for the clinical application of preimplantation genetic diagnosis of myotoni dystrophy (Steinert’s disease). Mol Human Reprod 1998;4(8):791-796.
19. Sermon K et al: “Clinical application of preimplantatio diagnosi for  myotonic dystrophy”. Prenat Diagn 1997;17(10):925-932.
20. Liebaers I et al: “Clinical experience with preimplantation genetic diagnosis and intracytoplamic sperm injection”. Human Reprod 1998;13(S1):186-195.