La sindrome di Cushing è rappresentata da una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi ad esso correlati.
Il morbo di Cushing è la sindrome di Cushing dovuta a un’eccessiva produzione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo (ACTH), generalmente secondaria a un adenoma ipofisario.
Eziologia – L’ipersecrezione surrenalica può essere ACTH-dipendente o ACTH-indipendente.
L’ipersecrezione surrenalica ACTH-dipendente può derivare da:
- Ipersecrezione di ACTH da parte di adenoma ipofisario (morbo di Cushing) nell’80% dei casi
- secrezione di ACTH da parte di una neoplasia non ipofisaria (carcinoma a piccole cellule del polmone, tumore carcinoide di tiroide, ovaio, pancreas) nel 19,9% dei casi
- Somministrazione di ACTH esogeno (0,1% dei casi)
L’ipersecrezione surrenalica ACTH-indipendente in genere deriva da
- Cushing iatrogeno: da somministrazione terapeutica prolungata di corticosteroidi
- Adenomi o carcinomi surrenalici
- displasia surrenalica nodulare primitiva pigmentata (di solito nell’adolescenza) e la displasia macronodulare (nei pazienti anziani).
Sintomatologia: Le manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing comprendono
- Facies “a luna piena”
- Obesità del tronco con cuscinetti di grasso prominenti a livello sopraclaveare e cervico-dorsale (gibbo di bufalo)
- Dita molto sottili
- astenia e ipotrofia muscolare
- cute sottile e atrofica, con scarso potere di cicatrizzazione e suscettibile
alle ecchimosi. - smagliature purpuree addominali dovute al tessuto sottocutaneo che si assottiglia, lasciando trasparire i vasi ivi presenti,
- ipertensione arteriosa
- ipercalciuria e litiasi renale,
- osteoporosi,
- ridotta resistenza alle infezioni
- disturbi psichiatrici
- Ritardo di crescita ed obesità nei bambini.
- irregolarità mestruali con oligo-amenorrea e dismenorrea
- Irsutismo, acne e seborrea
- Virilismo
- Alopecia androgenica
- diminuzione della libido
- disfunzione erettile
- intolleranza al glucosio, iperglicemia, diabete mellito tipo II
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO:
- Cortisolo sierico mattutino
- Cortisolo libero urinario: (normale, 20-100 mcg/24 h, RANGE 55,2-276 nmol/24 h). Il cortisolo libero urinario è elevato >120 mcg/24 h (> 331 nmol/24 h) in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing. Tuttavia, molti pazienti con aumenti del cortisolo libero urinario tra 100 e 150 mcg/24 h (276 e 414 nmol/24 h) presentano obesità, depressione o ovaie policistiche, ma non la sindrome di Cushing.
- Test di soppressione al desametasone (basse dosi): 0,5 mg per via orale di desametasone (Decadron® 0.5 mg) ogni 6 h per 2 giorni. Una mancata soppressione dei livelli di cortisolo dopo il test fornisce la diagnosi.
- Livelli di cortisolo sierico o di cortisolo salivare a mezzanotte
- Livelli plasmatici dell’ormone adrenocorticotropo; se rilevabile, test di provocazione
RMN/TAC sella turcica e surrene – la RMN con gadolinio è l’indagine più accurata, permettendo di identificare microadenomi ipofisari di 1-2 mm invisibili con altre tecniche; microadenomi di maggiori dimensioni sono visibili anche alla TAC.
TERAPIA
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Dieta iperproteica, e somministrazione di potassio (o farmaci risparmiatori di potassio come lo spironolattone)
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Inibitori surrenalici:
& Ketoconazolo (Ketoconazolo EG®): è il farmaco più efficace nel trattamento dell’ipercortisolismo. Il chetoconazolo, nasce come antimicotico, ma è in grado di bloccare molteplici tappe della steroidogenesi (colesterolo scc, 17-alfa-idrossilasi, 17,20-liasi), così da inibire la produzione di glucocorticoidi e androgeni. Il chetoconazolo riduce efficacemente la produzione di cortisolo nel 70% dei pazienti. La dose raccomandata per la cura della sindrome di Cushing varia da 400 a 1200 mg al giorno, in base alla gravità dei sintomi. Non più in commercio in Italia, può essere ancora acquistato dalle aziende ospedaliere ed universitarie presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze o può essere prodotto ed acquistato direttamente da alcune farmacie come galenico.
& Mitotano (Lysodren®): questo farmaco risulta particolarmente adatto per la cura del carcinoma adrenocorticale inoperabile, che riflette la sindrome di Cushing. Si tratta di un farmaco potente, in grado di inibire selettivamente l’azione della corteccia surrenalica. la necessità del monitoraggio delle sue concentrazioni plasmatiche ed il rischio di iposurrenalismo sono all’origine del suo uso poco generalizzato.
& Metirapone – Inibitore dell’enzima 11-ß-idrossilasi (P450c11), blocca la trasformazione di desossicortisolo in cortisolo cioè l’ultima tappa di sintesi del cortisolo. Nome commerciale: Cormeto cps 250 mg. Va associato al mitotane (LYSODREN). Posologia 750-1500 mg/die. Alla soppressione completa della produzione di cortisolo ottenuta con metirapone è possibile aggiungere una terapia corticosteroidea sostitutiva fisiologica (regime «block-and replace»).
Inibitori della secrezione di ACTH:
A= Desametasone (Decadron, Soldesam): si tratta di un inibitore della secrezione ipofisaria che non presenta azione mineralcorticoide. La lunga durata d’azione di questo farmaco si rivela adatta per sopprimere la secrezione di ACTH nel contesto dell’iperplasia surrenalica familiare. Normalmente, la posologia consigliata di questo farmaco è di 1 mg, da assumere per os alla sera, per inibire la secrezione di ACTH.
B= Betametasone (Celestone, Bentelan, Diprosone): anche questo farmaco, proprio come il precedente, è un inibitore della secrezione ipofisaria, privo – quasi completamente – di azione mineralcorticoide. Somministrare il farmaco alla sera.
C= analoghi della somatostatina,: pasireotide, farmaco che agisce sulle cellule ipofisarie che possiedono recettori per la somatostatina distruggendole e quindi bloccando sia la crescita tumorale che la produzione ormonale. E’ utilizzato nei casi in cui la rimozione chirurgica degli adenomi ipofisari non è possibile. Nome commerciale Signifor® fl sc 1 ml 0.3 mg; posologia: 0.3 mg x2-3/die sottocute per 60 giorni. Principale effetto collaterale negativo: iperglicemia.
D= agonisti della dopamina come la cabergolina (Dostinex cpr 0.5 mg)
Antagonisti recettoriali dei glicocorticoidi
– Mifepristone (Mifegyne 3 cpr 200 mg, RU 486, antagonista recettoriale del progesterone, androgeni e glicocorticoidi) (8).
Chirurgia o radioterapia per rimuovere i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo ipofisari, surrenalici ed ectopici.
Dopo surrenectomia bilaterale, il paziente dovrà assumere terapia sostitutiva con farmaci simili al cortisolo e all’aldosterone quotidianamente per tutta la vita.
Dopo surrenectomia può comparire la sindrome di Nelson; l’ipofisi continua ad aumentare di volume, causando un marcato aumento della secrezione di ACTH e dei suoi precursori, portando a una grave iperpigmentazione. Questa si verifica nel 50% dei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia. Il rischio è probabilmente ridotto se il paziente viene sottoposto a radioterapia ipofisaria.
La rimozione degli adenomi ipofisari è effettuata per via transfenoidale ed ha un outcome positivo del 70-80% soprattutto in caso di adenomi di limitate dimensioni e che non invadono strutture adiacenti.
References:
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- Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P et al 2009 The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230.
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