Recettori steroidei

L’attività degli ormoni steroidei (estrogeni, progesterone, androgeni, mineralcorticoidi e glicocorticoidi) si esplica solo dopo il loro legame  con un sistema di recettori intracellulari. Gli ormoni steroidei strutturalmente sono di natura lipidica e, per facilitare il loro trasporto nel plasma, viaggiano legati a specifiche proteine di trasporto come SHBG, globuline leganti i corticosteroidi e albumina. Il legame è utile per migliorare la solubilità nel plasma ma rende inattivi gli ormoni. A livello delle cellule target gli ormoni steroidei si legano a recettori specifici come le megaline e cubiline, glicoproteine di membrana che permettono l’ingresso cellulare per endocitosi. Penetrati ne citoplasma gli ormoni vengono trasportati ai lisosomi dove gli ormoni sono liberati dalle proteine carrier e resi liberi di legarsi ai propri recettori endocellulari.   

I recettori intracellulari possono essere suddivisi in due famiglie principali (recettori citosolici e recettori nucleari), ognuna delle quali contiene altre sottoclassi recettoriali. I recettori citosolici sono localizzati a livello del citosol, accoppiati a strutture proteiche che mantengono il recettore in una forma inattiva. I recettori nucleari sono presenti a livello del nucleo, anch’essi in forma inattiva.  I recettori di altri ormoni come GH, Insulina, Adrenalina invece sono posizionati sulla superficie cellulari.

• Recettori citosolici
  • Recettori dei glucocorticoidi
  • Recettori dei mineralcorticoidi

• Recettori nucleari
  • Recettori degli estrogeni
  • Recettori del progesterone
  • Recettore degli androgeni
  • Recettore degli ormoni tiroidei
  • Recettore della vitamina D

L’affinità degli ormoni per recettori specifici rende la cellula target dell’azione ormonale.  I recettori per gli ormoni steroidei fanno parte di una superfamiglia che comprende anche i recettori per gli ormoni tiroidei, la vitamina D3 e l’acido retinoico. Per questo motivo alcuni ormoni possono legarsi a più di un recettore appartenente alla stessa superfamiglia.

Struttura dei recettori steroidei – I recettori intracellulari sono costituiti da una sequenza che varia da 400 a 1000 amminoacidi. L’omologia di sequenza tra le varie forme recettoriali varia da un minimo del 40% ad un massimo del 94%. 

Tutti i recettori steroidei condividono due end terminali (N-terminale e C-terminale) e una zona centrale. La porzione carbossiterminale è quella che lega il ligando, cioè l’ormone. .La porzione amminoterminale è responsabile del processo di dimerizzazione: il complesso ormone-recettore si lega con un altro recettore e, così dimerizzato, si dirige verso il nucleo, Normalmente il recettore inattivo è presente in una conformazione ripiegata a 90 gradi e legato alle HSPs. In seguito al legame con l’ormone a livello della sezione carbossi-terminale, il recettore passa da 90 a 180 gradi e stacca la HSP. Si scopre così la porzione centrale del recettore, quella ad affinità per il DNA. La regione centrale presenta residui di cisteina ed istidina le quali interagiscono tramite legami di coordinazione con un atomo di zinco: tali legami sono definiti zinc finger ed hanno la funzione di mantenere il recettore nella conformazione necessaria per l’interazione con il DNA.

Il complesso ormone/recettore, penetrato nel nucleo, si lega alle regioni regolatrici (che prendono il nome di promotori) del DNA associate ai geni responsivi agli stessi ormoni. La regione target presente nel promotore prende il nome di elemento di risposta ormonale (HRE, Hormone Response Element). Si verificano quindi modificazione conformazionale, fosforilazione, alterazione della conformazione nucleotidica e sintesi proteica intracitoplasmatica.

I recettori per gli estrogeni, sono di due tipi diversi tra loro (ER-α e ER-ß), codificati da due diversi cromosomi: i primi, gli alfa, mediano le azioni riproduttive e proliferative; i secondi, i beta, mediano le azioni riparative e antiproliferative.

I recettori per i progestinici  sono anch’essi di due tipi (PGR-1 e PGR-2), strutturalmente molto simili, codificati dallo stesso cromosoma.

I recettori per gli androgeni sono anch’essi in coppia.

La distribuzione dei recettori steroidei cellulari varia molto a seconda del tessuto considerato, del patrimonio genetico, della fase del ciclo vitale della donna (fertile o in amenorrea o post-menopausa), dell’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI), della presenza o meno dell’ovaio e/o di terapie ormonali in corso, e dal tipo di alimentazione, nonché dai livelli plasmatici di Sex Hormone Binding Globlulin, SHBG. 

Ogni ormone steroideo può interagire con almeno cinque tipi diversi di recettore: progestinico, estrogenico, androgenico, mineralcorticoide e glucocorticoide. Ciascuna di queste interazioni, inoltre, può essere di tipo agonista o antagonista. L’azione biologica risultante sarebbe quindi la sommatoria di questo già complesso profilo di interazioni e ne spiega la grande varietà non solo in termini di azione primaria, ma anche di effetti collaterali, specie in termini di impatto metabolico.

Le cellule della granulosa contengono recettori specifici per estrogeni e androgeni  

Gli estrogeni sono in grado di indurre la sintesi del loro recettore e di quelli per gli androgeni e per i progestinici. Questo processo, detto di reintegrazione, ha luogo nel citoplasma. L’efficacia biologica di un estrogeno dipende dall’affinità per il proprio recettore e dalla concentrazione dello steroide: infatti, qualora l’affinità sia relativamente scarsa e lo steroide venga rapidamente eliminato (come accade nel caso dell’estriolo) l’effetto potrà essere mantenuto se la concentrazione si mantiene elevata nel tempo.

I progestinici, invece, i cui recettori presentano due diverse conformazioni (PGR-1 e PGR-2), sono in grado di inibire la sintesi dei ER e AR e stimolare la sintesi PR sia a livello traduzionale che trascrizionale. I progestinici inoltre competono con gli androgeni sia a livello recettoriale che per l’utilizzazione della 5-reduttasi, comportandosi quindi contemporaneamente da antiandrogeni e da antiestrogeni; poiché i recettori per gli androgeni sono molto simili a quelli per il progesterone.

References: