Ossitocina

Ultimo aggiornamento: 17/07/2023

L’Ossitocina è un ormone peptidico sintetizzato dalle cellule neurosecretorie magnocellulari dei  nuclei paraventricolare e sovraottico dell’ipotalamo. 

L’ossitocina (OT) prodotta dalle cellule magnocellulari, racchiusa in vescicole, migra negli assoni delle stesse neurocellule che si dirigono in basso formando il fascio nervoso tubero-infundibulare. Quest’ultimo raggiunge l’ipofisi posteriore dove gli assoni terminano sfioccandosi in prossimità dei sinusoidi. Quì l’ossitocina contenuta nelle vescicole viene  rilasciata per esocitosi quando le terminazioni nervose sono depolarizzate con la mediazione degli ioni calcio (Ca⁺⁺), come avviene nelle giunzioni elettromeccaniche delle cellule muscolari.  Nel corpo della neuroipofisi le vescicole subiscono un processo di idrolisi e liberano i granuli di ossitocina (visibili all’esame istologico come “corpi di Herring”) che passano quindi nel circolo ematico e raggiungono i recettori cellulari degli organi bersaglio.

Recettori per l’ossitocina – I recettori dell’ossitocina, OXTR, sono espressi dalle cellule mioepiteliali degli organi bersaglio come la ghiandola mammaria, capezzolo, miometrio, endometrio, cervice uterina e sistema limbico.  I recettori dell’ossitocina sono recettori accoppiati a proteine Gq che, una volta attivati dal legame con l’ossitocina, innescano il meccanismo della contrazione delle fibre muscolari.

FUNZIONI – l’OXT agisce essenzialmente  sul miometrio e sui  lobuli mammari. A livello miometriale induce le contrazioni uterine responsabili della seconda e terza fase  travaglio di parto e dell’espulsione del sangue mestruale.

Sui lobuli induce una contrazione del canestro mioepiteliale che avvolge  i lobuli per consentire l’eiezione del latte nei tubuli collettori e quindi dal capezzolo.  La suzione del capezzolo, ma anche la stimolazione della cervice uterina e del miometrio  a sua volta induce stimolazione ossitocica (“riflesso di Ferguson”) attraverso le vie lemniscali ed extra-lemniscali ⇒ tronco encefalico ⇒ sistema limbico ⇒ fascio mediano del telencefalo ⇒ ipotalamo. Anche la stimolazione di numerosi altri punti come la cute della mammella, incavo del ginocchio, incavo del gomito, cute nucale, punto G vaginale, genitali esterni  rappresentano punti trigger della stimolazione ossitocica e sono interessati nel meccanismo affettivo che fanno attribuire all’ossitocina la definizione di “ormone dell’amore” in combinazione con dopamina e serotonina.

 Nell’uomo l’OT  stimola le cellule muscolari lisce della prostata e del dotto eiaculatore nel meccanismo dell’eiaculazione.

L’OT  è detto anche “ormone dell’amore” perchè determina attaccamento affettivo nei mammiferi dovuti al coinvolgimento anatomico e funzionale del Sistema Limbico e delle altre strutture diencefaliche collegate.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE: Induzione del travaglio di parto, prevenzione e trattamento delle emorragie post-partum (associato al Methergyn).  L’ossitocina sintetica fu introdotta nel 1953 da Du Vigneaud. L’ossitocina sintetica viene distrutta dalla tripsina nel lume gastrointestinale, quindi deve essere somministrata per via parenterale o come spray nasale. Ha una emivita di 10-12 minuti quando somministrata per via endovenosa e di 2-4 ore se somministrata in spray nasale (1-3). E’ metabolizzata dall’ossitocinasi,  un’aminopeptidasi prodotta in gravidanza dalla placenta (4-6).

Induzione del parto: 

L’induzione del parto mediante ossitocina deve essere attuata solo quando è strettamente indicata per ragioni mediche piuttosto che per convenienza e in ambienti ospedalieri idoneamente attrezzati dove le pazienti possono essere mantenute sotto la costante osservazione di personale medico specializzato.

Syntocinon non deve essere utilizzato per periodi prolungati in pazienti con inerzia uterina ossitocino-resistente, tossiemia pre-eclamptica grave o patologie cardiovascolari gravi.

Syntocinon non deve essere somministrato per bolo endovena, poiché ciò può causare ipotensione acuta di breve durata accompagnata da rossore e tachicardia riflessa. 

Induzione del travaglio: La concentrazione fisiologica di OXT  in circolo nel periodo del travaglio è di 1.5-2.4 microunità/ml ed aumenta con la progressione del travaglio. La OXT agisce sulle miocellule uterine abbassando il potenziale di azione e aumentando la capacità di conduzione degli ioni di sodio e calcio. Gli estrogeni sensibilizzano la miocellula uterina all’azione dell’ossitocina mentre il progesterone le desensibilizza (12). 

Nell’induzione del travaglio si inizia con 1 mU/minuto (4 gocce/minuto di soluzione glucosata o fisiologica da 500 cc contenente 5 Unità di ossitocina sintetica).  In presenza di scarsa reattività miometriale dopo 20 minuti  si può raddoppiare la dose ogni 20 minuti fino ad un massimo di 8 mU/minuto (32 gocce/min). Intensità e frequenza delle contrazioni uterine in genere aumentano con l’incremento delle dosi di OXT ma purtroppo aumenta anche il tono basale uterino e conseguente restrizione dell’irrorazione utero-placentare. Il protocollo ideale prevede dosi massime <4 mUI/minuto (16 gocce/min).  Con 20 mUI/minuto (80 gocce/min) si supera il tono basale fisiologico  miometriale di 15-18 mm Hg. L’uso prolungato di ossitocina, il sovradosaggio o un’infusione troppo rapida possono provocare blocco della diuresi materna, tachisistolia  uterina, ipersistolia uterina, sovradistensione e rottura di utero, ipossia fetale, distress respiratorio fetale e morte fetale (13-18). La recente disponibilità di prostaglandine intracervicali (Misoprostolo) ha  permesso di utilizzare l’ossitocina per l’induzione di travaglio a dosaggi più bassi  (19).

Disturbi cardiovascolari

Syntocinon deve essere somministrato con cautela in pazienti con predisposizione all’ischemia miocardica dovuta a patologia cardiovascolare preesistente (come cardiomiopatia ipertrofica, cardiopatia valvolare e/o ischemica incluso vasospasmo coronarico), per evitare modificazioni significative della pressione arteriosa e del battito cardiaco in queste pazienti.

Sindrome del QT

Syntocinon deve essere somministrato con cautela nelle pazienti con “sindrome del QT lungo” o i relativi sintomi ed alle pazienti che prendono farmaci per l’allungamento dell’intervallo QTc.

Quando Syntocinon è somministrato per l’induzione e l’agevolazione del travaglio:

Deve essere somministrato solo per infusione endovenosa goccia a goccia, e mai per via intramuscolare, sottocutanea o per bolo endovena.

Sofferenza e morte del feto: la somministrazione di dosi eccessive di ossitocina provoca un’iperstimolazione uterina che può causare sofferenza, asfissia e morte fetale, o può condurre ad ipertonicità, contrazioni tetaniche o rottura dell’utero. E’ essenziale un attento controllo della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca fetale ed anche della motilità uterina (frequenza, intensità e durata delle contrazioni) per poter meglio adattare il dosaggio alle risposte individuali.

È richiesta una particolare cautela in presenza di sproporzioni cefalo-pelviche borderline, inerzia uterina secondaria, ipertensione gravidica di grado medio o moderato o malattia cardiaca e in pazienti di età superiore ai 35 anni o con una storia di taglio cesareo pregresso.

Coagulazione intravasale disseminata: in rare circostanze, l’induzione farmacologica del travaglio con sostanze utero toniche, compresa l’ossitocina, aumenta il rischio di coagulazione intravasale disseminata (CID) post-partum. L’induzione farmacologica di per sé è connessa a tale rischio. Il rischio aumenta in particolare se la donna presenta ulteriori fattori di rischio per la CID come l’età di 35 anni ed oltre, complicazioni durante la gravidanza ed età gestazionale superiore alle 40 settimane. In queste donne, l’ossitocina o qualsiasi altro farmaco alternativo deve essere utilizzato con cautela ed il medico deve allertarsi in caso di segnali di CID.

Quando Syntocinon viene utilizzato per il trattamento dell’emorragia uterina, la somministrazione rapida in bolo di alte dosi di ossitocina deve essere evitata poiché ciò può causare ipotensione acuta di breve durata accompagnata da rossore e tachicardia riflessa.

Morte fetale intrauterina

In caso di morte fetale nell’utero e\o di liquido amniotico contaminato da meconio, deve essere evitato un travaglio tumultuoso, poiché esso può causare embolia amniotica.

Intossicazione idrica

Poiché l’ossitocina esercita una blanda attività antidiuretica, il suo utilizzo e.v. prolungato ad alte dosi in aggiunta a grandi volumi di fluidi, come nel caso di trattamento dell’aborto inevitabile o mancato, o nella gestione dell’emorragia post- partum, può causare intossicazione idrica con iponatremia. L’effetto antidiuretico combinato in seguito di ossitocina e della somministrazione di liquidi endovena può causare un sovraccarico di liquidi che conduce ad una forma emodinamica di edema polmonare acuto senza iponatremia. Al fine di evitare queste rare complicazioni, devono essere osservate le seguenti precauzioni ogni volta che vengono somministrate alte dosi di ossitocina per lungo tempo: deve essere utilizzato un diluente a contenuto elettrolitico (non destrosio); il volume del liquido infuso deve essere tenuto basso (infusione di ossitocina a concentrazioni più alte di quelle raccomandate per l’induzione o l’agevolazione del travaglio a termine); l’assunzione di liquidi per bocca deve essere ridotta; deve essere tracciato il bilancio dei liquidi e, nel caso ci sia sospetto di uno squilibrio elettrolitico, devono essere misurati gli elettroliti serici.

Insufficienza renale

Cautela deve essere esercitata in pazienti con severo deterioramento della funzione renale per la possibile ritenzione idrica ed il possibile accumulo di ossitocina.

Anafilassi in donne con allergia al lattice

Vi sono stati rapporti di anafilassi a seguito di somministrazione di ossitocina in donne con allergia nota al lattice. A causa dell’omologia strutturale esistente tra ossitocina e lattice, l’allergia/l’intolleranza al lattice può essere un importante fattore predisponente all’anafilassi a seguito di somministrazione di ossitocina.

Ossitocina sintetica in commercio: Syntocinon® fiale 1 ml ev, im 5 UI/ml (ossitocina sintetica)

Antagonisti del’ossitocina: Atosiban (Tractocile® fl  0,9 ml, 6,75 mg): Tractocile è indicato per ritardare la nascita prematura imminente in pazienti adulte in stato di gravidanza con:
– contrazioni uterine regolari della durata minima di 30 secondi ad una frequenza di > 4 ogni 30 minuti
– dilatazione cervicale da 1 a 3 cm (0-3 per nullipare) e scomparsa del collo uterino di > 50%
– età gestazionale da 24 a 33 settimane complete
– frequenza cardiaca normale del feto

Ossitocina e autismo: l’ossitocina è stata implicata nell’eziologia dell’autismo; secondo alcuni studi l’autismo sarebbe correlato a una mutazione sul gene del recettore dell’ossitocina ( OXTR ) (17-21).

Ossitocina e protezione fetale: Attraversando la barriera placentare, l’ossitocina materna raggiunge il cervello del feto e agisce sui recettori GABA (acido γ-amminobutirrico)  aumentandone l’azione inibitoria. In tal modo l’OXT, durante il travaglio e durante il parto, silenzia il cervello fetale riducendone la vulnerabilità e il danno ipossico (11).

Il test all’ossitocina (OCT): si effettua per valutare la reattività cardiaca fetale: si inizia con 1 mU/minuto (4 gocce/min) e si aumentano le dosi  fino all’insorgenza di contrazioni; a quel punto si interrompe la somministrazione di ossitocina. 

OXT e Alimentazione: recenti ricerche hanno dimostrato che l’ossitocina, stimolando i neuroni del nucleo para-ventricolare ipotalamico,   può svolgere un ruolo chiave nel sopprimere l’appetito in condizioni normali.  Questo effetto è assente nella sindrome di Prader-Willi, una malattia genetica che porta alla alimentazione incontrollabile e l’obesità. Spray nasale all’ossitocina è utilizzato anche per dimagrire: uno studio dell’Harvard Medical School di Boston, negli Usa, per ora condotto unicamente su soggetti maschili ma già in grado di concludere che l’ossitocina somministrata per spray nasale ha la capacità di ridurre la quantità di cibi ingeriti, in particolare di quelli grassi.

 Ossitocina e analgesia: circa 30 neuroni ipotalamaci inviano gli assoni fino alle sezioni più lontane del midollo spinale. Ed è qui che rilasciano questo ormone, che agisce regolando gli input dolorifici provenienti dalle aree periferiche del corpo. Inoltre, questi neuroni ipotalamici rilasciano anche in circolo l’ossitocina attraverso un circuito collaterale. L’OXT circolante contrasta il dolore legandosi a recettori neuronali presenti nei gangli  spinali.  L’azione antidolorifica è quindi duplice agendo sia a livello midollare che dei neuroni gangliari (27).

References:

1. Weisman O, Zagoory-Sharon O, Feldman R (2012). “Intranasal oxytocin administration is reflected in human saliva”. Psychoneuroendocrinology. 37 (9): 1582–86.
2.  Huffmeijer R, Alink LR, Tops M, Grewen KM, Light KC, Bakermans-Kranenburg MJ, Ijzendoorn MH (2012). “Salivary levels of oxytocin remain elevated for more than two hours after intranasal oxytocin administration”. Neuro Endocrinology Letters. 33 (1): 21–25
3.  Neurobio, Prog (2009). “Oxytocin Effects”. Progress in Neurobiology. US National Library of Medicine National Institutes of Health. 88 (2): 127–151
4. Tsujimoto M, Hattori A (August 2005). “The oxytocinase subfamily of M1 aminopeptidases”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Proteins and Proteomics. 1751 (1): 9–18.
5. Stancampiano R, Melis MR, Argiolas A (1991). “Proteolytic conversion of oxytocin by brain synaptic membranes: role of aminopeptidases and endopeptidases”. Peptides. 12 (5): 1119–25.
6.  Landgraf R, Neumann ID (2004). “Vasopressin and oxytocin release within the brain: a dynamic concept of multiple and variable modes of neuropeptide communication”. Frontiers in Neuroendocrinology. 25 (3–4): 150–76. 
7. Gimpl G, Fahrenholz F (April 2001). “The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation” (PDF). Physiological Reviews. 81 (2): 629–83.
8. Gimpl, G.; Fahrenholz, F. (April 2001). “The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation” (PDF). Physiological Reviews. 81 (2): 629–83
9. Thackare, Hemlata; Nicholson, Helen D.; Whittington, Kate (2006-08-01). “Oxytocin – its role in male reproduction and new potential therapeutic uses”. Human Reproduction Update. 12 (4): 437–48
10. Carmichael MS, Humbert R, Dixen J, Palmisano G, Greenleaf W, Davidson JM (January 1987). “Plasma oxytocin increases in the human sexual response”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 64 (1): 27–31
11. Carmichael MS, Warburton VL, Dixen J, Davidson JM (February 1994). “Relationships among cardiovascular, muscular, and oxytocin responses during human sexual activity”. Archives of Sexual Behavior. 23 (1): 59–79
12. Blaicher W, Gruber D, Bieglmayer C, Blaicher AM, Knogler W, Huber JC (1999). “The role of oxytocin in relation to female sexual arousal”. Gynecologic and Obstetric Investigation. 47 (2): 125–26.
13. Anderson-Hunt M, Dennerstein L (1995). “Oxytocin and female sexuality”. Gynecologic and Obstetric Investigation. 40 (4): 217–21
14.  Anderson-Hunt M, Dennerstein L (1995). “Oxytocin and female sexuality”. Gynecologic and Obstetric Investigation. 40 (4): 217–21
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18. McQuaid RJ, McInnis OA, Abizaid A, Anisman H (September 2014). “Making room for oxytocin in understanding depression”. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 45: 305–22.
19. Heinrichs M, Baumgartner T, Kirschbaum C, Ehlert U (December 2003). “Social support and oxytocin interact to suppress cortisol and subjective responses to psychosocial stress”. Biological Psychiatry. 54 (12): 1389–98.
20. Jacob S, Brune CW, Carter CS, Leventhal BL, Lord C, Cook EH (April 2007). “Association of the oxytocin receptor gene (OXTR) in Caucasian children and adolescents with autism”. Neuroscience Letters. 417 (1): 6–9.
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