AMH, Anti-Müllerian Hormone

Ultimo aggiornamento 25/08/2023  

Anti-Müllerian hormone (AMH), in passato definito con il termine MIS (Müllerian Inhibiting Sustance),  è una glicoproteina dimerica strutturalmente simile  a inibina e attivina con cui è classificata nella famiglia dei Transforming Growth Factor-β (TGF-β). E’ codificata nel braccio corto del cromosoma 19.

Nell’embrione maschile inibisce lo sviluppo dei dotti di Muller, mediante un processo di apoptosi, indirizzando quindi lo sviluppo dei genitali in senso maschile sempre che sia presente il gene SRY. L’AMH nel maschio è prodotto dalle cellule del Sertoli a partire dal momento della differenziazione testicolare ed il suo gene codificante è localizzato nel braccio corto del cromosoma 19, banda 19p13.3. L’AMH è presente in alte concentrazioni sieriche nel maschio fino alla pubertà e successivamente, nell’uomo adulto, tende a diminuire con l’età. In caso di alterazione della sintesi di AMH nel maschio si ha la Sindrome da persistenza dei dotti di Mϋller (PMDS) in cui è presente un rudimentale utero e criptorchidismo, ambiguità sessuale, pseudoermafroditismo.

 Nell’embrione di sesso femminile  l’assenza di AMH conduce ad atrofia dei dotti di Wolff e allo stesso tempo permette lo sviluppo completo dei dotti di Müller in organi genitali femminili (utero, tube e terzo superiore della vagina) all’ottava settimana circa di gestazione.

Nella femmina fino alla pubertà l’AMH è presente in quantità minime e indosabili. All’epoca della pubertà le ovaie cominciano a secernere AMH e la concentrazione aumenta fino all’età adulta. L’AMH decresce in modo costante nelle donne durante l’età fertile, diventando molto basso o anche non rilevabile dopo la menopausa.

Alla pubertà l’ormone comincia ad essere prodotto in notevole quantità (2-8 ng/ml) dalla granulosa dei follicoli pre-antrali ed antrali (<6 mm) e non dai follicoli più grandi, si stabilizza nell’età fertile ed esercita la sua azione inibendo l’eccessivo reclutamento follicolare da parte dell’FSH (1). La sua sintesi è bloccata sia dall’FSH che da elevati livelli di estradiolo e progesterone (10).

Lo si ritrova aumentato in tutte le pazienti con  PCOS e particolarmente nelle pazienti PCOS anovulatorie ad ulteriore conferma che l’AMH blocca la sensibilità dei follicoli all’ormone follicolo stimolante (FSH).  L’AMH si ritrova diminuito nella senescenza ovarica precoce (POF) e sindrome dell’ovaio resistente) o amenorrea ipergonadotropa e dopo i 38 anni con un decremento lineare e precoce rispetto a inibina e FSH. Non risulta diminuito nell’amenorrea da stress e nell’ipogonadismo ipogonadotropo (amenorrea ipotalamica).

Attualmente costituisce il marker gold standard della funzionalità e della riserva ovarica ed è utilizzata insieme a β-inibina, conta dei follicoli antrali, volume ovarico e dosaggio FSH (2-4). Questi ultimi tre parametri vanno misurati in fase follicolare precocissima mentre l’AMH può essere misurato in qualsiasi giorno del ciclo perchè non subisce variazioni di rilievo nelle varie fasi del ciclo. Ciò è dovuto verosimilmente alla crescita continua dei follicoli preantrali e antrali per cui  si può affermare che il livello sierico di AMH siano direttamente proporzionale al numero dei follicoli antrali disponibili.  Risulta utile il dosaggio dell’AMH nelle giovani eumenorroiche con modesta ipergonadotropinemia per diagnosticare una insufficienza ovarica o senescenza ovarica precoce ancor prima della comparsa di irregolarità mestruali o POF.

In caso di alti livelli sierici di AMH nelle donne prima della pubertà si osservano malformazioni tubo-ovariche e vaginali.

Nell’ambito delle procedure di Procreazione Medico-Assistita (PMA) l’AMH permette una buona classificazione delle pazienti in poor- normal- ed high-responders e quindi ottimizzare i relativi protocolli di stimolazione ovarica (5-7). Livelli sierici di AMH <1.26 ng/ml sono predittivi di ridotta riserva ovarica e scarso outcome in termini di reclutamento ovocitario ma non necessariamente di impossibilità di gravidanze (8-9). Dopo i 42 anni il dosaggio di FSH e la conta dei follicoli antrali al 3° giorno del ciclo è maggiormente affidabile rispetto all’AMH per la valutazione della riserva ovarica.

 L’AMH è stato sintetizzato in laboratorio ed utilizzato per la terapia dell’endometriosi e adenomiosi.

References:

1. Weenen C, Laven J, Von Bergh A, Cranfield M, Groome N, Visser J, Kramer P, Fauser B, Themmen A (2004). “Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment” (abstract). Mol Hum Reprod10 (2): 77–83. 
2. ^ Visser J, de Jong F, Laven J, Themmen A (2006). “Anti-Müllerian hormone: a new marker for ovarian function“. Reproduction131 (1): 1–9. 
3. van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH, Themmen AP.: “Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve”. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3065-71.
4. Fanchin R, Schonauer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J.: ” Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3″. Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):323-7.
5. Jong Eun Lee, Sang Ho Yoon, Hye Ok Kim, and Eung Gi Min Correlation between the Serum Luteinizing Hormone to Follicle stimulating Hormone Ratio and the Anti-Müllerian Hormone Levels in Normo-ovulatory Women.  J Korean Med Sci. 2015 Mar; 30(3): 296–300.
6. Scott M. Nelson, Robin W. Yates and Richard Fleming: “Serum anti-Müllerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles—implications for individualization of therapy”. Human Reproduction 2007 22(9):2414-2421. 
7. Van Rooij IA, Broekmans FJ, Hunault CC, Scheffer GJ, Eijkemans MJ, De Jong FH, Themmen AP, te Velde ER. Use of ovarian reserve tests for the prediction of ongoing pregnancy in couples with unexplained or mild male infertility. Reprod Biomed Online. 2006;12:182–190
8. Tocci A, et al.: ” Negligible serum anti-Mullerian hormone: pregnancy and birth after a one- month course of an oral contraceptive, ovarian hyper-stimulation and intracytoplasmic sperm injection”. Fertility & Sterility 2009
9. C. Gnoth, A.N. Schuring, K. Friol, J. Tigges, P. Mallmann and E. Godehardt: “Relevance of anti-Mullerian hormone measurement in a routine IVF program”. Human Reproduction 2008 23(6):1359-1365.
10. Weenen C et al: “Anti-mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment”. Mol Hum Reprod 2004; 10:77-83.
11. Gougeon A, Ecochard R, Thalabard JC. Age-related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing and early-growing follicles in aging women. Biol Reprod. 1994;50:653–663.
12. Nelson SM, Yates RW, Fleming R.: “Serum anti-Mullerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles–implications for individualization of therapy”. Hum Reprod. 2007 Sep;22(9):2414-21.
13. Shin SY, Lee JR, Noh GW, Kim HJ, Kang WJ, Kim SH, Chung JK. Analysis of serum levels of anti-Müllerian hormone, inhibin B, insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3, and follicle-stimulating hormone with respect to age and menopausal status. J Korean Med Sci. 2008;23:104–110.
14. Almog B, Shehata F, Suissa S, Holzer H, Shalom-Paz E, La Marca A, Muttukrishna S, Blazar A, Hackett R, Nelson SM, et al. Age-related normograms of serum antimüllerian hormone levels in a population of infertile women: a multicenter study. Fertil Steril. 2011;95:2359–2363. 
15. Liu KE, Greenblatt EM. Elevated day 3 follicle-stimulating hormone/luteinizing hormone ratio ≥ 2 is associated with higher rates of cancellation in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2008;90:297–301. 
16. Rajpert-De Meyts E, Jørgensen N, Graem N et al. Expression of Anti-Müllerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3836-3844.

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Enzo Volpicelli.