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Aggiornamento ultimo 22/09/2019  17:10:26

Amenorrea è l’assenza di flussi mestruali. Si definisce amenorrea primaria l’assenza del menarca oltre i 16-18 anni oppure 2 anni dopo lo sviluppo puberale (telarca, pubarca e crescita ossea e staturale). Lo sviluppo puberale avviene all’età di circa 12-13 anni nell’Europa Occidentale.

Per amenorrea secondaria si intende l’assenza di mestruazioni, in pazienti in età fertile, per un periodo ≥90 giorni.

Criptomenorrea invece è il termine utilizzato per definire una mestruazione regolarmente costituita in cui non si verifica la fuoriuscita delle perdite ematiche a causa di ostacoli meccanici come imene imperforato, setti vaginali completi, agenesia vaginale, stenosi o assenza del collo dell’utero, sinechie uterine (1).

 Il capitolo delle amenorree è un dedalo complesso e per orientarci  utilizziamo tabelle schematiche riassuntive in modo da ottenere una classificazione ed un primo orientamento etiologico. Successivamente saranno trattate le singole patologie.     

Classificazione       delle        amenorree      su         base        compartimentale
Compartimento I	utero-vaginale
Compartimento II	ovaio
Compartimento III	ipofisi anteriore
Compartimento IV	SNC

Classificazione dell’amenorrea secondaria in base alla risposta al MAP test 

 MAP test: si esegue somministrando  MAP (Medrossi Progesterone Acetato: Farlutal^® cpr 10 mg, 20 mg, 250 mg, 500 mg;  sospensione orale 500 mg, 1 gr; fiale im 150 mg, 500 mg, 1 gr) 100 mg intramuscolo o 10 mg/die x 5 giorni per os allo scopo di provocare la mestruazione in caso di amenorrea secondaria.

Se la mestruazione si verifica, in genere entro 10 gg dopo l’ultima somministrazione del farmaco, si possono escludere lesioni delle basse vie genitali. Inoltre è in circolo una sufficiente quantità di estrogeni e quindi e si conferma una funzionalità seppur minima dell’ipotalamo, ipofisi ed ovaio. Ciò vuol dire che la mancanza di progesterone endogeno e quindi di un corpo luteo funzionante è legata all’anovulazione che potrebbe avere diverse cause:
– se la prolattina è normale e c’è assenza di galattorrea significa che la coordinazione ipotalamo-ipofisi-ovario è disturbata da alterazione del sistema  feed-back. Si potrà quindi supporre ad es. una policistosi ovarica la cui diagnosi si basa sulle evidenza cliniche, quadro ormonale (LH elevato, FSH normale o basso, FSH/LH alterato in favore di quest’ultimo, estrogeni e androgeni elevati); scansione ecografica e laparoscopia che, oltre a confermare la diagnosi di PCOS possono escludere eventuali tumori funzionali.
– Se c’è invece iperprolattinemia e/o galattorrea, ci troveremo di fronte o ad amenorree iperprolattinemiche o a sindromi amenorrea e galattorrea. In questi casi è d’obbligo la TAC della sella turcica.

–  in caso di TSH e Prolattina normali, LH basso o normale, si deve ipotizzare un’insufficienza ipotalamica. 

– Distiroidismo in caso di alterazione di TSH, fT3, fT4, Reverse T3 (RT3)  presenza di anticorpi anti tireoperossidasi (Ab anti-TPO), Iodiemia, Tireoglobulina (HTG), Ab anti-TBG

In caso di scarse  perdite ematiche il risultato del MAP test è da considerarsi dubbio; in caso di mancata mestruazione, occorre ripetere il test dopo 15 giorni.

Il mancato sanguinamento (MAP-test negativo) è indice di:

• ridotta secrezione di estrogeni per disfunzione ipotalamo-ipofisaria, ovarica o tiroidea (vedi schema sovrastante)
• endometrite cronica
• Sindrome di Ascherman
• Alterazioni ostruttive congenite o acquisite utero-cervico-vaginali

Test con estro-progestinici – è utilizzato in caso di MAP test negativo (ovviamente escludendo gravidanza e allattamento). Consiste in somministrazione sequenziale prima di estrogeni (Etinil-estradiolo 20 µg per 25 giorni e poi di progestinici (MAP 10 mg) per 10 giorni. Spesso sono necessari 2 cicli di somministrazione.

La comparsa del flusso mestruale esclude ovviamente una patologia uterina e indirizza alla valutazione della funzionalità ovarica, ipotalamo-ipofisaria e tiroidea.

In caso di mancato flusso mestruale, dopo test EE-P, con FSH ed estradiolo normali, la patologia è da ricercare in anomalie utero-vaginali.

In caso di EE-P negativo con FSH elevato ed estradiolo basso, si devono ipotizzare disgenesia ovarica e/o alterazioni delle gonadotropine (amenorrea WHO 2).

In caso di EE-P test positivo, se FSH ed estradiolo sono inferiori alla norma, si deve ipotizzare una disfunzione ipotalamo-ipofisaria (amenorrea WHO 1, ipogonadismo ipogonadotropo). In questi casi è necessario identificare la causa, funzionale o organica, e la sede (ipotalamica o ipofisaria) della condizione che determina anovulatorietà. 

Classificazione amenorrea in base alla presenza di utero e mammelle

Altra classificazione utile per la diagnosi dell’amenorrea secondaria si avvale del profilo gonadotropinico.

PRESIDI DIAGNOSTICI DI BASE 

Anamnesi:

• cronologia dello sviluppo sessuale: adrenarca, telarca e menarca. 
• Epoca di insorgenza delle irregolarità mestruali: il verificarsi di cicli mestruali irregolari fin dal menarca suggerisce una diagnosi di PCOS. 
• Diete: l’amenorrea in seguito a perdita eccessiva di peso orienta per un’amenorrea  da anovulazione ipotalamica in cui il processo etiologico fondamentale è la perdita della secrezione pulsatile di Gn-RH.

Esame obiettivo: 

• Esame della vulva, esame della vagina utilizzando uno speculum per vergini e, se possibile, una esplorazione vaginale con un dito. 
• Valutare la statura, il peso, il seno, i peli pubici ed ascellari; la bassa statura  ci indurrà a sospettare di sindrome di Turner o mosaicismi turneriani.
• palpazione della tiroide
• esame della cute: può evidenziare presenza di strie cutanee, acanthosis nigricans,  irsutismo. 
• l’altezza, il peso e il BMI ci riveleranno eventuali alterazioni nutritive; 

Esami di laboratorio:

• Cariotipo
• Monitoraggio ormonale di base (elevati livelli sierici di Androstenedione e LH ci orienterà per la diagnosi di PCOS)
• FSH, LH, HPRL, E₂, E₁, T, DHT, DHEA, DHEA-s, C 
• MAP test, EE-P test
• USG: per valutare

1. la presenza e le dimensioni dell’utero e lo spessore dell’endometrio. In pubertà l’utero ha un DL > 35 mm, il rapporto corpo/collo comincia a delinearsi in favore del primo. 
2. i diametri ovarici e la riserva follicolare: in condizioni di normalità si evidenziano >7 follicoli secondari al 7° giorno del ciclo
3. il rapporto stroma/corticale ovarico

AMENORREA DA PATOLOGIA UTERO-VAGINALE

 

 AMENORREA DA PATOLOGIA OVARICA: comprendono disgenesie gonadiche, senescenza ovarica precoce (POF), patologia ovarica iatrogena, PCOS, neoplasie ovariche

DISGENESIE OVARICHE:

1. Sindrome di Turner e Sindromi turneriane (v. file)
2. S. della tripla X (47,XXX)  (vedi file)
3. S. di Morris o femminilizzazione testicolare  o S. da deficit recettoriale agli androgeni (45,XY)  (v. file)
4. Sindrome di Swyer
5. S. dell’ipoplasia ovarica congenita o acquisita (46,XX)
6. S. dell’ovaio resistente o S. di Savage (46,XX): 

 La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da oligo/amenorrea ipergonadotropa da insensibilità ovarica alle gonadotropine (27-36).

• Sindrome di Turner (30)
• Sindrome di Swyer (31)
• Sindrome di insensibilità androgena associata a sindrome del cromosoma X fragile (FMR1 gene premutation Xq27.3) (32)
• Mutazioni dei recettori per le gonadotropine FSH ed LH

B) Difetti enzimatici e metabolici ereditari

•  Galattosemia: la galattosemia ereditaria (1/20.000 neonati) è una malattia genetica biochimica causata dal deficit dell’enzima galattosio-1-fosfato uridiltransferasi (ALT). Si manifesta in neonati con entrambi i genitori portatori sani della patologia. Manifestazioni acute si verificano nel periodo neonatale, quasi sempre associate all’ingestione del latte: vomito, ittero, cirrosi epatica, diatesi emorragica, anemia, difetto di crescita staturale, nefropatia tubulare, cataratta, encefalopatia, sepsi da E. coli e morte neonatale. Manifestazioni croniche coinvolgono il cervello con conseguente ritardo e  disturbi del linguaggio  e problemi di apprendimento; l’ovaio risulta danneggiato e iporesponsivo con conseguente ipogonadismo ipergonadotropo. Ci sono alcune segnalazioni di pazienti con corredo follicolare presente, anche se ridotto, e    gravidanze a termine.   La sorveglianza clinica comprende lo screening per anomalie nella funzione ovarica in età precoce. Il trattamento consiste in supplementazione di estrogeni e  progesterone (67-70).  
•  Talassemia maggiore trattata con trasfusioni multiple
•  Emocromatosi, spesso conseguente a trasfusioni continue e prolungate. 

C) Altre cause di SOR:

• Infezioni virali in utero
• Secrezione o azione anomala delle gonadotropine
• Patologie autoimmuni (37)

• Disfunzione della tiroide
• Disfunzione polighiandolare I e II
• Ipoparatiroidismo
• Artrite reumatoide
• Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Diabete tipo II
• Anemia perniciosa
• Insufficienza surrenale
• Vitiligine
• Lupus sistemico eritematoso (SLE o Lupus)

• Osteoporosi
• malattie cardiache
• Tiroidite autoimmune
• Diabete tipo II
• Infertilità: solo il 5% delle pazienti POF di età <30 anni riesce ad avere una gravidanza spontanea.

Senescenza ovarica precoce (Premature Ovarian Failure, POF), Menopausa precoce:

 La menopausa precoce è la cessazione delle mestruazioni, con il suo corredo sintomatologico ed endocrinologico-metabolico,  prima dei 40 anni di età (26).  Escluse le cause chirurgiche, la menopausa precoce è dovuta a un esaurimento ovarico precoce (POF, Premature Ovarian Failure) con cui si identifica. Interessa circa l’1-4% della popolazione mondiale (27-43).

Sintomatologia e diagnosi POF:

•  Amenorrea secondaria ipergonadotropa
• Metrorragie e menometrorragie
• E_2: diminuisce in caso di POF. Valori sierici di E₂  <30 pg/ml al 3° giorno del ciclo  indicano una scarsa riserva ovarica; valori sierici di E2 <20 pg/ml indicano un totale esaurimento dell’attività follicolare ed una produzione di estradiolo in modo residuale; valori di E2 >50 pg/ml indicano la presenza di attività follicolare normale.
• Clomifene Challenge test negativo: dosaggio dei valori sierici  di FSH al 3° giorno del ciclo; somministrazione di 100 mg di clomifene dal 5° al 9° giorno del ciclo; dosaggio FSH al 10° giorno. Il clomifene stimola la produzione di FSH. la crescita multifollicolare, la secrezione di estradiolo e l’aumento della β-inibina. Nelle donne fertili l’innalzamento della β-inibina provoca riabbassamento dei livelli sierici di FSH mentre nelle donne con ridotta riserva ovarica si ha un innalzamento della secrezione di FSH a cui però non segue una buona stimolazione ovarica, nè innalzamento dei livelli di estradiolo, secrezione di β-inibina e i livelli di FSH restano alti (64-66).  
• SHBG (Sex Hormone Binding Globuline): diminuiscono in caso di POF. Sono sintetizzate a livello epatico; nella donna in età fertile i valori sierici normali sono 40-120 nmol/l. La sua sintesi è inibita da diete ipercaloriche ed iperlipidiche, ipotiroidismo, alti livelli di insulina, IGF-1 e androgeni ed invece stimolata da tiroxina, ipertiroidismo, Growth Hormone, estrogeni ed epatopatie. In pazienti in menopausa e POF diminuiscono nettamente al di sotto di 20 nmol/l. Una diminuzione significativa dell’SHBG comporta un aumento significativo dell’attività androgenica periferica (acne, virilismo, PCOS) ed una diminuzione dell’attività ovarica.
• DHEA:  ormone prodotto dal surrene. Presenta valori sierici di   3-8 ng/ml  e  diminuisce in caso di POF. Valori sierici <3 ng/ml indicano uno stato di insufficienza ovarica (46-51).
• Sindrome pre-mestruale

 

 

 

 

 

ETIOLOGIA POF:

1. Idiopatica: le cause non sono identificabili nonostante ricerche mirate; comprende la quasi totalità dei casi 
2. Patologia ovarica autoimmune:  causa distruzione del patrimonio follicolare ovarico e può essere distinta in:

• Auto-anticorpi anti-ovaio
• Sindrome polighiandolare autoimmune (61-64)
• Mutazione di geni specifici (Xfragile, INHA, FOXL2, ELF2B, BMP15, PMM2, AIRE)
• S. di de Giorge (Aplasia timica congenita)
  

3. Patologia ovarica iatrogena:

• chemioterapia: gli ovociti sono molto sensibili all’azione dei chemioterapici. Ogni mese di chemioterapia comporta una riduzione di 18 mesi di vita fertile.
• terapia radiante pelvica o “total body”
• terapia chirurgica: resezione cuneiforme eccessiva, cistectomia con eccessiva asportazione del parenchima ovarico, ovariectomia.
• virus della parotite epidemica: l’infiammazione delle gonadi se cronicizza provoca ne provoca la perdita della funzionalità.

• Prolungata terapia con Gn-RH
• COH ripetute per metodica PMA

4. Stress psico-fisici

5. Post-abortiva: Flamigni riporta tre casi di ovaio resistente, insorti dopo aborto spontaneo e regrediti spontaneamente e che hanno avuto gravidanze spontanee e mette in guardia dal fare prognosi negative senza prima avere effettuato una biopsia ovarica.

6. Talassemia major ed emocromatosi conseguente a scarso utilizzo del ferro da deficit di sintesi dell’eme o da eccessivo accumulo di ferro dopo trasfusioni. L’emocromatosi è molto più frequente negli uomini che nelle donne, ma in menopausa la differenza fra i due sessi si annulla per la cessazione delle mestruazioni, gravidanze e allattamenti. L’accumulo di ferro a livello gonadico induce disfunzionalità ovarica (come anche per tiroide, pancreas, fegato, cuore e cervello) e quindi ipogonadismo.

7. Galattosemia: l’incapacità di metabolizzare il galattosio è responsabile dell’insorgenza della POF presente nell’81% delle pazienti affette da galattosemia (67-70).

8. Fumo: le donne fumatrici sono a rischio di menopusa precoce. Sono alcune sostanze chimiche, i cosiddetti idrocarburi aromatici policiclici (PAHs) principalmente contenuti nel fumo di sigarette, che, dopo essersi legate a un particolare recettore (Ahr), attivano un gene (Bax) in grado di arrecare disturbi alla gametogenesi (69).  
9. Inquinamento ambientale: emissioni di fossil fuel, alcuni tipi di scarichi industriali e solventi contenenti 2-bromopropane possono provocare menopausa precoce non per mancanza di follicoli ma per alterazione della loro funzionalità o per alterazione dei siti recettoriali ovarici per le gonadotropine.

10. Alcoolismo, Disordini alimentari, BMI <20 e BMI >35: il consumo di alcool danneggia il fegato e conseguentemente diminuisce la secrezione di SHBG  con aumento dei livelli sierici di androgeni liberi. 

 TERAPIA:

Pillola estro-progestinica in combinazione fissa: .estrogeni e progestinici in associazione e in dosaggi fissi per 21,22,24 gg con intervalli rispettivamente di 7,6 e 4 giorni fra una confezione e l’altra: Yasminelle 21 cpr, Estinette 21 cpr, Lybella 21 cpr, Miranova 21 cpr, Harmonet 21 cpr, Loette 21 cpr. Alcune specialità commerciali, per  semplificare, presentano blister di 28 cpr ma le ultime 4 pillole sono placebo; ovviamente non richiedono intervalli fra una confezione e l’altra:  Drospil 28 cpr,  Yaz 28 cpr, Alcmena 28 cpr, Arianna 28 cpr, Minesse 28 cpr.

Pillola estro-progestinica in combinazione sequenziale: estrogeni e progestinici sono combinati in dosaggi che cercano di mimare le variazioni sieriche del ciclo naturale, Più precisamente lo schema di assunzione prevederà l’incremento delle concentrazioni di etinilestradiolo durante la metà del ciclo per poi ridiscendere, ed un aumento graduale delle quantità del progestinico fino a fine ciclo. Tali variazioni, che sembrano ricalcare in parte quelle del normale equilibrio ormonale endogeno, dovrebbero, grazie anche all’utilizzo di progestinici innovativi come il gestodene, ridurre alcuni effetti collaterali importanti come gli spotting emorragici.  Prodotti commerciali: Milvane 21 cpr, Triminulet 21 cpr, Gracial 22 cpr, Dueva 22 cpr, Klaira 28 cpr (79-81). 

1. DHEA 25 mg x 3/die: stesse indicazioni della S. di Savage (46-51)
2. vitamina E (Evion cpr 50 mg): si trova soprattutto negli oli vegetali, nelle verdure e nei cereali integrali.
3. Cortisonici: nelle forme autoimmuni la terapia immunosoppressiva corticosteroidea é di scarso ausilio ai fini del ripristino della fertilità (44, 45).
4. SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): limitano i disturbi comportamentali
5. COH e FIVET/ICSI: in caso di desiderio di gravidanza e grave deplezione follicolare
6. Ovodonazione
7. Crioconservazione del tessuto ovarico: può essere utilizzato nelle giovani donne a rischio di POF

la PCO che è responsabile del 75 % dei casi di amenorrea da anovulazione cronica.

TERAPIA:

La stimolazione ovarica per induzione dell’ovulazione e ripristino delle condizioni ormonali necessarie per il ripristino del flusso mestruale può essere ottenuta con:

1. 1. Gn-RH somministrato ev/sc con microinfusore; stimola direttamente l’ipofisi ad un’ipersecrezione di gonadotropine 
   2. Gondotropine esogene  che stimolano direttamente le ovaie
   3. Clomifene citrato (CC) che stimola indirettamente l’ipofisi e l’ipotalamo.

Il clomifene è un composto non steroideo simile al dietilstilbestrolo con attività essenzialmente antiestrogenica e debolmente estrogenica.   Il suo meccanismo d’azione consiste in:

1) competizione recettoriale con gli estrogeni endogeni con effetti antiestrogenici su utero, mammella e vagina. 

2) depressione del feed–back positivo degli estrogeni su ipotalamo e ipofisi che percepiscono un falso segnale di ipoestrogenismo e di conseguenza attivano un’ipersecrezione di GnRH e di gonadotropine.

NEOPLASIE OVARICHE ORMONO-SECERNENTI:

Si tratta di neoplasie molto rare che interessano meno del 3% delle neoplasie ovariche.  

• Gonadoblastoma: amenorrea primaria e, più raramente, oligoamenorrea e amenorrea secondaria, anomalie cromosomiche (X0/XY); si associa frequentemente ad altre neoplasie ovariche
• Ginandroblastoma: metrorragia ed amenorrea
• Tumori a cellule della granulosa: iperestrogenismo che causa menometrorragie alternate a periodi di oligo-amenorrea, ipersecrezione di muco cervicale, aumento di volume dell’utero accrescimento precoce; nelle donne in pre-menopausa si nota un anomalo trofismo vaginale. 
• Struma ovarico è composto completamente da tessuto tiroideo maturo. Possono produrre ipertiroidismo ed amenorrea.
• Tumori a cellule di Setoli-Leydig (arrenoblastomi): ipersecrezione di ormoni androgeni, irsutismo, virilismo, alopecia, diminuzione del volume mammario, menometrorragie ed amenorrea

 La diagnosi del ca. ovarico è quasi sempre tardiva poiché il I° stadio (con prognosi di guaribilità che si aggira su 85-95%) rappresenta circa il 20% nelle casistiche più vaste. 

I sintomi iniziali più comuni del ca. ovarico sono:

1. dolore pelvico (57%)
2. aumento di volume dell’addome (51%)
3. metrorragia (25%)
4. Amenorrea (5%)
5. Androstenedione >30 nmol/L
6. Estradiolo >300 pg/ml.

AMENORREA DA PATOLOGIA ADENOIPOFISARIA

AMENORREA DA PATOLOGIA IPOTALAMICA –L’amenorrea ipotalamica rappresenta la più comune forma di amenorrea da cause centrali  con una frequenza del 20-40% di tutte le forme di amenorrea. L’amenorrea ipotalamica assume un’enorme importanza dal punto di vista clinico non soltanto per la condizione di infertilità, ma anche, e soprattutto, per alcune condizioni patologiche conseguenti allo stato di anovularietà e conseguente ipoestrogenismo con tutte le patologie del climaterio.

SINDROME DI SHERMAN: amenorrea ed ipomenorrea conseguente a terapia contraccettiva estro-progestinica prolungata.

 Amenorrea primaria da alterata produzione di Gn-RH  congenito:

•  Sindrome di Kallmann
• Sindrome di Prader-Willi
• Sindrome di Laurence-Moon-Biedl
• Ipogonadismo ipogonadotropo isolato
• Resistenza recettoriale al Gn-RH
• Mutazione DAX-1

a) Alterata produzione funzionale di Gn-RH:

• da stress, lutto: eventi stressanti di natura psicologica quali un lutto o una separazione, stalking, mobbing, insoddisfazioni lavorative, relazione difficoltosa con il partner. 

• anoressia,
• dieta eccessivamente ipocalorica,
• eccesso di sport, danza: esercizio fisico intenso e/o di livello agonistico, con maggiore incidenza negli sport di resistenza o in quelli che richiedono una ridotta massa grassa corporea quali l’atletica leggera, il balletto, il pattinaggio artistico, etc.
• lutto

c)   Danno anatomico acquisito:

• Craniofaringioma
• Germinoma
• Glioma
• Sindrome di Hand-Schuller-Christian
• Malattie granulomatose
• Radioterapia del cranio
• Traumi cranici
• Encefaliti

DIAGNOSI: Il momento fondamentale dell’iter diagnostico dell’amenorrea ipotalamica è rappresentato dall’anamnesi iniziale. Alla raccolta di un’anamnesi patologica prossima e remota completa ed accurata deve necessariamente accompagnarsi la scrupolosa raccolta dei dati riguardanti la storia mestruale e ginecologica della paziente precedente l’insorgenza della amenorrea, nonché la valutazione delle abitudini alimentari (dieta, abbuffate, etc.) dell’attività fisica svolta (tipo di sport, numero di ore settimanali di allenamento, etc.), degli eventi stressanti di tipo maggiore e/o minore, del consumo di farmaci e/o di sostanze stupefacenti. La possibile presenza di disturbi del comportamento alimentare, del tono dell’umore, etc., anche di tipo “borderline”, andrebbe esclusa e non si devono trascurare le caratteristiche cognitive e relazionali della paziente, il suo grado di soddisfazione per il lavoro e/o le attività svolte con particolare attenzione alle capacità di adattamento agli eventi stressanti della vita quotidiana. L’amenorrea ipotalamica rappresenta sostanzialmente una diagnosi di esclusione. Andranno pertanto escluse tutte le patologie endocrine considerate come possibile causa di anovularietà: iperprolattinemia, distiroidismi, alterazioni surrenaliche, e/o la presenza di malattie sistemiche. 

I dosaggi ormonali basali dovrebbero comprendere le gonadotropine,  il 17-β-estradiolo (E2), la prolattina (PRL), l’ormone tireo-stimolante (TSH), le frazioni libere degli ormoni tiroidei (fT3 ed fT4), indicatori della funzione androgenica ovarica (Androstenedione, A), surrenalica (deidroepiandrosterone, DHEA) e un indice di stress cronico (cortisolo). E’ utile, soprattutto ai fini di una maggiore motivazione alla terapia, l’esecuzione di una mineralometria ossea per la determinazione del contenuto calcico. L’ecografia pelvica è indicata come ausilio nell’esclusione di patologie ovariche che possono causare amenorrea secondaria.

 Alterazioni ormonali: Alla cessazione dell’attività pulsatile del GnRH ipotalamico, che causa quiescenza ovarica e il conseguente stato di ipoestrogenismo, si associano numerose alterazioni endocrine. Le più frequenti sono rappresentate da:

• ridotta ampiezza e/o frequenza della secrezione pulsatile delle gonadotropine ipofisarie, in particolare dell’LH, con valori bassi (generalmente inferiori a 3 UI/L);
• ipotiroidismo ipotalamico, spesso subclinico, con valori normali o ridotti della frazione libera degli ormoni tiroidei;
• ipercortisolemia per conseguenza dell’attivazione aspecifica dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico
• ipertono oppioide endogeno
• ipoinsulinemia
• ipotiroidismo ipotalamico

Dal punto di vista clinico non esistono segni e/o sintomi caratteristici di tale patologia, ove si eccettui la cessazione della normale ciclicità mestruale, insorta da almeno 6 mesi, ed, eventualmente, l’associazione con basso peso corporeo e basso indice di massa corporea (<19 (v.n. 21-24)). 

TERAPIA: l’amenorrea secondaria ipotalamica, data la complessità e l’eterogenità dei fattori coinvolti, necessita di un approccio multidimensionale, non soltanto di tipo endocrino-ginecologico. La terapia sarà  adeguata alle esigenze della paziente. Nel caso di un immediato desiderio di gravidanza l’obiettivo primario sarà quello di ripristinare l’ovulazione e tale scopo può essere raggiunto mediante adeguati protocolli di stimolazione ovarica con gonadotropine o con somministrazione esogena di Gn-RH pulsatile im/sc a mezzo di apposito microinfusore. Nel caso le esigenze riproduttive non siano immediate, sono indicati schemi di terapia estrogenica sostitutiva e/o estro-progestinica.

Consigli anti-stress: 

• Mangiare a orari regolari
• Jogging: l’esercizio fisico non farà scomparire lo stress, ma ridurrà l’intensità emotiva percepita
• reflessologia plantare
• praticare un hobby
• aiutare persone in difficoltà: aiutare gli altri, per esempio attraverso il volontariato, è un efficace stimolo in grado di aumentare la resilienza; fornire supporto a persone che si trovano in problemi più grossi aiuta ad affrontare i propri con la giusta prospettiva, facendoti acquisire consapevolezza e serenità.
• rispettare i ritmi naturali
• Verdure crude
• ridurre caffè, tè, coca-cola, alcool
• barretta di cioccolato fondente
• massaggio taoista
• respirazione addominale
• battere le palpebre
• scrivere un diario
• accetta quello che non puoi cambiare e concentrati su quello che puoi realizzare

Distiroidismo – Nell’ipotiroidismo l’amenorrea potrebbe essere dovuta all’iperprolattinemia causata dallo stimolo da parte del TRH sulle cellule lattotrope.
Nell’ipertiroidismo i tassi estrogenici sono sempre elevati con alterazione dei meccanismi di feed-back. LH è alto con FSH normale e si determina così una condizione simile a quella della policistosi ovarica con amenorrea ed anovulazione.

Sindrome di di George o microdelezione del cromosoma 21q11.2:

  è una delle poche malattie da carenza immunitaria da deficit da linfociti T descritta per la prima volta nel 1960 dall’endocrinologo Angelo di George. I sintomi si manifestano subito dopo la nascita, determinata da un difetto embrio-morfogenetico.  La patogenesi di questa rara patologia è da riferire a delezione del cromosoma 21q11.2 o mutazione del gene TBX1. I pazienti presentano ipoplasia o aplasia del timo e delle paratiroidi, con la caratteristica sintomatologia ipocalcemica (tetania, convulsioni) che si verifica nelle prime 24 ore di vita, malformazioni cardiache con difetti settali e interruzione dell’arco aortico e mancata chiusura del dotto arterioso, basso impianto auricolare, ipoplasia mandibolare, palatoschisi e labbro leporino. L’ipocalcemia di questi soggetti è permanente. Questa sindrome causa l’insorgenza di infezioni spesso letali. In un piccolo numero di casi è indicato il trapianto di timo fetale il più presto possibile e l’ipoparatiroidismo va curato con calcio al quale si deve aggiungere vitamina D o paratormone. Nel 30% dei casi sono presenti anomalie del sistema genito-urinario con amenorrea primaria o, più raramente, secondaria (76-78). 

List references: