Soft markers ecografici

I “soft markers” sono segni ecografici particolari dell’anatomia fetale che vanno ricercati alla 16-20^a settimana di gravidanza perchè possono essere associati a cromosomopatie fetali come la sindrome di Down (trisomia 21), S. di Patau (trisomia 13), S. di Edwards (trisomia 18) ed altre cromosomopatie. Sono una decina i soft markers più noti e la loro presenza è correlata ad un  aumentato rischio (likehood ratio) di cromosomopatie fetali; spesso però si osservano anche alla scansione ecografica di feti sani. Il riscontro isolato di un soft marker è piuttosto frequente è quasi sempre senza significato patologico  (1-3).

•  In presenza di un solo soft marker, occorre una valutazione dettagliata dell’anatomia fetale, per evidenziare eventuali altri markers o anomalie associate.
• In presenza di ≥2 soft markers occorre effettuare amniocentesi o villocentesi ed esame del cariotipo fetale.  

 E’ importante ricordare che la diagnosi di cromosompatia non viene effettuata ecograficamente, ma con l’esame del DNA fetale ricavato dall’amniocentesi o dal plasma materno (NIPD). Infatti circa metà dei feti Down non presenta alcun tipo di anomalia all’esame ecografico, compresi i soft markers (4-12).

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Indice:

1. Focus iperecogeno cardiaco (Golf ball)
2. Dilatazione renale pelvica
3. Intestino iperecogeno
4. Cisti dei plessi corioidei
5. Femore corto
6. Omero corto
7. Plica nucale inspessita
8. Ossa nasali ipoplastiche
9. Clinodattilia del 5° dito
   
10. Brachicefalia
    
11. Straberry-shaped skull
12. Orecchie piccole
    
13. Arteria ombelicale unica

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Focus iperecogeno (golf ball)

Molto frequente, si riscontra nell’1-3% dei feti sani. Si evidenzia ecograficamente come una o più aree iperecogene, solitamente posizionate  all’interno del ventricolo sinistro del cuore (88%), nel 5% a carico del ventricolo destro e nel 7% a carico di entrambi i ventricoli. La localizzazione destra e la bilaterale sembrano associati ad un maggior rischio di malformazioni (13-16).

La golf ball origina dalla calcificazione di uno dei muscoli papillari del cuore, che hanno la funzione di tenere ancorati i lembi della valvola atrio-ventricolare, come le corde di un paracadute. Il grading sonografico è valutato, come per l’intestino iperecogeno,  in relazione all’ecogenicità dell’osso.

Il focus iperecogeno non è una malformazione del cuore e non compromette in alcun modo la funzionalità cardiaca. Sembra essere una normale variazione nello sviluppo del muscolo papillare.  Se isolato, non modifica il rischio di sindrome di Down. In assenza di anomalie associate non è indicata l’esecuzione del cariotipo. Una metanalisi ha suggerito un likelihood ratio di 2.8. 

Il focus iperecogeno non è un’indicazione per ecocardiografia fetale, poichè, se isolato, non si associa a malformazioni cardiache (17-24).

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Dilatazione renale pelvica (pielectasia)

La dilatazione renale pelvica (o pielectasia) si riscontra nell’1% dei feti sani, soprattutto di sesso maschile. La RPD (Renal Pelvic Dilatation) consiste nella dilatazione della pelvi renale a causa del ristagno di urina da lieve  ostacolo o stenosi ureterale a valle. Con il passare del tempo quasi sempre gli ureteri aumentano di calibro e la RPD scompare. All’osservazione USG la RPD appare come un’area ipo-anecogenza rotondeggiante o ellissoidale in corrispondenza della pelvi renale. La misurazione è effettuata su una sezione trasversa della pelvi renale; si prende in considerazione il diametro massimo antero-posteriore (25-28).  

Una dilatazione <5 mm non è considerata patologica, mentre una dilatazione >5 mm pone l’indicazione per una valutazione dettagliata dell’anatomia fetale tramite USG morfostrutturale. Se questa è regolare e non ci sono altri markers, non è indicata l’esecuzione del cariotipo.

Quando la pielectasia è >10 mm, solitamente accompagnata da dilatazione dei calici (calicopielectasia) si parla di idronefrosi congenita. In questi casi sarà importante valutare lo spessore e l’aspetto del parenchima renale, che nei casi di ostruzione più importante (>15-20 mm) potrebbe essere alterato (assottigliamento della corteccia renale, aspetto iperecogeno, eventuale presenza di cisti corticali). Può essere opportuno richiedere una consulenza con l’urologo pediatra, al fine di programmare il management da intraprendere subito dopo la nascita. La likelihood ratio per cromosomopatie è del 2% in caso di dilatazione >5 mm. 

La pelviectasia non è indicazione ad anticipare il parto. La pelviectasia richiede un controllo ecografico del neonato, e, talora, terapia antibiotica per impedire infezioni urinarie, favorite da eventuale reflusso urinario dalla vescica verso i reni (28-30).

Pielectasia renale bilaterale

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Intestino iperecogeno

Si riscontra, preferibilmente nel quadrante addominale inferiore destro, con una frequenza di 0.2-1.8% delle gravidanze. Ecograficamente l’intestino in condizioni normali presenta un grading ecografico uguale a quello del fegato fetale. Si parla di “iperecogenicità intestinale”, quando il grading  intestinale è maggiore di quello epatico. Nei casi più gravi l’ipercogenicità intestinale può raggiungere un grading della stessa intensità dell’osso (31).

L’eziologia non è conosciuta. Si è ipotizzato che l’intestino iperecogeno sia provocato dalla sottrazione di acqua dal meconio o dalla deglutizione da  parte del feto di sangue presente nel liquido amniotico; in tal modo  l’intestino appare iperecogeno. Altre possibili cause sono: 

• sindrome di Down: la presenza di intestino iperecogeno aumenta il rischio Down di circa 3 volte
• fibrosi cistica: la FC interessa tutte le ghiandole esocrine e le conseguenze sono particolarmente gravi a livello di intestino e polmoni. E’ opportuno effettuare nei genitori il test del sudore (che misura la concentrazione di sali nel sudore) o la ricerca di mutazioni (31-200 mutazioni, alcune specifiche della popolazione italiana) del gene  CFTR  (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), allocato sul cromosoma 7, sui genitori e sul feto  (NIPD, villocentesi, amniocentesi). Negli individui malati entrambe le copie del gene per la FC sono entrambe alterate. Gli individui che possiedono una sola copia del gene alterato e una normale sono invece privi di ogni sintomo, ma sono portatori sani. Il risultato genetico negativo non esclude al 100% l’assenza della fibrosi cistica a causa dell’impossibilità di analizzare tutte le possibili 200 mutazioni del gene.
• ritardo di crescita fetale (IUGR)
• insufficienza placentare
• ostruzione o atresia intestinale
• emorragia intramniotica 
• infezioni (soprattutto da Cytomegalovirus)
• post-amniocentesi
• distacco di placenta
• morte fetale

Accertamenti da eseguire:

• cariotipo
• ricerca delle mutazioni per la fibrosi cistica nei genitori
• controlli seriati della crescita
• esami per la ricerca di infezioni

L’osservazione dell’intestino iperecogeno si riscontra nel 70% delle gravidanze normali e, se si escludono le cause sopraelencate, la prognosi è solitamente positiva.

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Cisti dei plessi corioidei

sono piccole formazioni cistiche rotondeggianti, costituite da raccolte di liquido cefalo-rachidiano e perciò transoniche o con modesti echi interni dovuti a detriti cellulari. Hanno un diametro di  3-10 mm e si risolvono generalmente  in 6-8 settimane prima della 28^a settimana. 

La loro  eziologia è ignota. 

Per una loro attenta osservazione ecografica occorre una scansione trasversale del cranio fetale all’altezza dei ventricoli cerebrali laterali. 

Si osservano nell’1-3% dei feti sani (32-35). 

La presenza delle cisti dei plessi corioidei non costituisce una malformazione e non ha alcun significato per il benessere e lo sviluppo fetale. Se isolata, non modifica il rischio di sindrome di Down.

In realtà, essa rappresenta un marker di trisomia 18, e, anche in questo caso, se non ci sono malformazioni associate, non è giustificata l’esecuzione del cariotipo (36-42).

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Femore corto

Si riscontra nell’1% dei feti. Ecograficamente, il femore si presenta  di una  lunghezza del femore  <5° percentile  con circonferenza addominale e peso fetale >10° per l’epoca gestazionale. La misurazione deve essere effettuata con l’osso perpendicolare al fascio di ultrasuoni e con cartilagini epifisarie visibili ma non incluse nella  misurazione (42-46).

Le cause di femore corto sono molteplici: 

• costituzionale: se i genitori sono bassi, anche il feto avrà la misura del femore più piccola della norma. Si tratta dell’evenienza più frequente.
• sindrome di Down: la presenza di femore corto comporta un aumento del rischio Down di 1.6 volte.
• ritardo di crescita (IUGR)
• displasia scheletrica: patologia dello scheletro con problemi di accrescimento staturale anche in età postnatale.

In caso di femore corto si esegue una valutazione dettagliata dell’anatomia fetale tramite USG morfostrutturale alla ricerca di altre malformazioni soprattutto scheletriche (displasie) ed un attento monitoraggio della crescita fetale (rischio di IUGR). Le displasie scheletriche sono patologie rarissime, e solitamente danno altri segni oltre al femore corto. Bisogna però ricordare che in alcune situazioni patologiche (ad esempio l’acondroplasia, che è una forma di nanismo) la diagnosi avviene nel terzo trimestre, mentre nel secondo trimestre le misure delle ossa lunghe possono essere nella norma. Il femore corto può essere il primo segno di insufficienza placentare ed  è associato ad una triplicazione del rischio di IUGR (47-55).

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 Omero corto

Un omero corto presenta una lunghezza  <2.5° percentile per l’età gestazionale o come una misura <0,9% al diametro biparietale. I caliper vengono posizionati alle due estremità della diafisi dell’osso che deve essere perpendicolare al fascio di ultrasuoni e con cartilagini epifisarie visibili ma non incluse nella misurazione (48-52).

Associazione con aneuploidie fetali: l’omero corto possiede una sensibilità del 9% con un tasso di falsi positivi del 3%. Una meta-analisi ha mostrato un rapporto di verosimiglianza di 7,5 (95% CI 4,5-12) .

Associazione con anomalie non cromosomiali : l’omero corto può anche essere associato con displasie scheletriche o IUGR (52-55). 

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Plica nucale inspessita

La plica nucale inspessita (>6 mm) si osserva nell’1% dei feti. La valutazione ecografica si effettua misurando la cute dietro al collo del feto nel II° trimestre, fra la 14^a  e la 20^a  settimana di gestazione nella sezione utilizzata per misurare i diametri cerebellari. I caliper vanno posizionati sulla superficie esterna dell’osso occipitale e la superficie esterna della cute fetale a livello della midline cerebrale.  La sua misurazione ha una sensibilità del 40% e una percentuale di falsi positivi dell’1%. Si considera patologica una rilevazione >6 mm. La sua presenza aumenta di 10 volte il rischio di sindrome di Down. La presenza di plica nucale ispessita,  anche se isolata, è un’indicazione all’esecuzione dell’amniocentesi o villocentesi per l’esame del  cariotipo fetale. (56-65)

Ossa nasali ipoplastiche

Anche l’osso nasale è un importante marker di sindrome di Down. Il riscontro di ossa nasali assenti o ipoplastiche rappresenta da solo una indicazione all’esecuzione dell’amniocentesi e del cariotipo fetale, e può essere indicativo di alcuni tipi di displasie scheletriche (66-73).

Clinodattilia del 5° dito: 

La clinodattilia del 5° dito è definita come una ipoplasia o assenza della seconda metà della falange del mignolo. La scansione ecografica deve essere esaminata ad ingrandimento appropriato. La valutazione deve essere effettuata con le dita estese. 
Associazione con aneuploidie  fetali: la clinodattilia del 5° dito si trova  nel 3,4% dei feti normalii e nel 18,8% dei feti con sindrome di Down. Questo suggerisce un rapporto di verosimiglianza di 5,6 (95% CI 2,5-11,9) . Come trovare marker isolato, la clinodattilia non è associata con anomalie non cromosomiali (74). 

Brachicefalia: 

sviluppo del cranio in cui la larghezza prevale sulla lunghezza e appiattimento e verticalizzazione della fronte. I feti affetti da trisomia 21 sono noti per essere ad aumentato rischio di anomalie nella maturazione e crescita del cervello. Ciò provoca un accorciamento del diametro occipito-frontale quasi completamente da attribuire al tratto frontale. Tuttavia il tentativo di documentare un’alterazione dell’indice cefalico (rapporto Biparietale/Fronto-Occipitale), non è risultato utile per la bassa specificità e sensibilità riscontrati in differenti casistiche (75-91).

Strawberry-shapped skull: Il  cranio di forma ellissoidale, a “fragola” o a “limone” specificatamente è stato descritto come associato con la trisomia 18 e, più raramente, con triploidia, ma non con anomalie non cromosomiali. ricordiamo che altri segni caratteristici della S. di Edwards sono il pugno chiuso (cleched hand)  e la sovrapposizione (overlapping) del secondo dito della mano  sul terzo e del quinto sul quarto (“segno delle corna”). Osservazioni queste che si protraggono immutate durante tutto la durata dell’esame ecografico.

Inoltre, diversamente dalla sindrome di Down, nella maggioranza dei casi di trisomia 18 si identifica almeno una malformazione maggiore, che consente una diagnosi ecografica. 

Orecchie piccole: Le orecchie piccole e ad inserzione bassa sono una caratteristica clinica nei neonati con trisomia 21 e altre aneuploidie. La scansione  ecografica dell’orecchio fetale è difficile da ottenere ma possibile. La misurazione è praticata con scansione coronale e definita come la distanza massima tra il bordo superiore e quello inferiore dell’orecchio esterno. Associazione con aneuploidia fetale:  studi prospettici sono stati intrapresi per valutare la lunghezza dell’orecchio fetale e la sua associazione con aneuploidia fetale. Essi hanno evidenziato una sensibilità del 32% e una specificità del 93%. Però nel 29% dei feti non si è riuscito ad ottenere delle immagini adeguate.

 
Associazione con anomalie non cromosomilai: le orecchie piccole e a bassa inserzione sono associatie con altre anomalie genetiche; tuttavia, il rilevamento prenatale e la valutazione sono difficili (94-98).

 

Arteria ombelicaleunica

Si riscontra nell’1-2% di tutti i feti. Può essere osservata in sezioni trasverse o longitudinale del cordone ombelicale. L’uso del color doppler ottimizza la visione.  

L’arteria ombelicale unica può associarsi a:

• anomalie cromosomiche (trisomia 13, trisomia 18), ma solo se coesistono altre malformazioni
• agenesia renale unilaterale
• ritardo di crescita (IUGR) nel 15% dei casi

In caso di arteria ombelicale unica, in assenza di altre anomalie non si modifica il rischio di sindrome di Down e pertanto non è indicata l’esecuzione del cariotipo. E’ consigliabile monitorare la crescita fetale con controlli seriati fino a termine di gravidanza (99-105).

 Conclusioni:

Se all’ecografia risultano due o più markers per la sindrome di Down, si può, tramite la consulenza genetica, accedere ad amniocentesi o villocentesi.

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