La sindrome L1, detta anche Sindrome CRASH o Sindrome L1CAM o Sindrome ipoplasia del corpo calloso-ritardo mentale-pollici addotti-spasticità-idrocefalo, è disturbo congenito dello sviluppo legato al cromosoma X e caratterizzato da idrocefalo di gravità variabile, deficit cognitivo, spasticità agli arti inferiori e pollici addotti. La sindrome è contraddistinta da uno spettro molto ampia che comprende l’idrocefalo da stenosi dell’acquedotto di Silvio (HSAS), la sindrome MASA (Mental retardation, Aphasia, Spaticity and Adducted thumbs), la paraplegia spastica ereditaria complicata legata all’X tipo 1 e l’agenesia del corpo calloso complicata legata all’X (1-3).
Epidemiologia
La sindrome L1 interessa prevalentemente i maschi. Il HSAS è la forma genetica più comune di idrocefalo congenito, con una prevalenza di circa 1/30.000. La prevalenza e l’incidenza degli altri quadri clinici dello spettro non sono note (4-7).
Clinica
I maschi affetti presentano gradi variabili di idrocefalo (spesso già nel periodo prenatale), che variano tra una forma subclinica ad una grave. Il deficit cognitivo varia da lieve a grave. I pazienti sviluppano precocemente ipotonia generalizzata e spasticità alle gambe e la malattia sembra 
progredire con il tempo, esitando in atrofia dei muscoli delle gambe
con conseguente deambulazione a passi trascicati.
I pollici addotti sono un segno caratteristico della sindrome, e sono presenti in circa il 50% dei casi. Alcuni pazienti presentano anche convulsioni. È stata descritta un’associazione tra la sindrome L1 e la malattia di Hirschsprung in un numero ristretto di pazienti. Le femmine portatrici possono presentare segni sfumati, come i pollici addotti o un leggero deficit cognitivo, ma raramente presentano la sintomatologia in modo grave (8-15).
Eziologia
Diagnosi
La diagnosi nei maschi si pone in base ai segni clinici e neuropatologici caratteristici e su una anamnesi familiare consistente con una trasmissione legata al cromosoma X. L’assenza bilaterale delle piramidi, osservata con l’imaging di una RMN o con l’autopsia, è un segno patognomonico della sindrome. La diagnosi è confermata dai test molecolari relativi al gene L1CAM.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si pone con numerose malattie. In particolare si devono escludere gli altri quadri clinici con idrocefalo e paraplegia spastica. La genetica clinica/neurologica/pediatrica permette di diagnosticare eventuali malattie specifiche (20-25).
Diagnosi prenatale
I test prenatali possono essere effettuati nelle gravide portatrici. Dopo la determinazione del sesso del feto con l’analisi cromosomica sui villi coriali o sugli amniociti, le cellule fetali possono essere analizzate per ricercare la mutazione responsabile della malattia. Le femmine possono essere affette e si raccomanda un’ecografia alla 20a settimana nei feti di sesso femminile. Tuttavia, un’ecografia fetale normale alla 20a settimana non esclude la malattia: l’assenza dell’idrocefalo in questa epoca gestazionale non garantisce che un feto maschio non ne sia affetto e quindi l’ecografia va ripetuta ogni 15 giorni fino al parto e dopo la nascita per un periodo di 2 anni (26).
Consulenza genetica
La sindrome L1 è ereditata come carattere legato all’X. Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica.
Management post-nascita
Il trattamento deve essere predisposto da un’équipe multidisciplinare, che comprenda specialisti in pediatrica, neurologia infantile, neurochirurgia, riabilitazione e genetica medica. Per ridurre la pressione intracranica, può essere effettuato lo shunt del liquido cefalorachidiano (CSF). Non è indicata la correzione chirurgica dei pollici addotti. Il monitoraggio deve riguardare i progressi nello sviluppo e i sintomi neurologici.
Prognosi
L’idrocefalo può esitare in un neonato nato morto e nella morte precoce nella prima infanzia. La prognosi dipende dalla gravità dei segni clinici.
References:
- Samatov TR, Wicklein D, Tonevitsky AG (2016). “L1CAM: Cell adhesion and more”. Progress in Histochemistry and Cytochemistry. 51 (2): 25–32.
- M, Mattei MG, Nguyen C, Roux D, Demengeot J, Denizot F, Moos M, Schachner M, Goridis C, Jordan BR (August 1990). “The gene encoding L1, a neural adhesion molecule of the immunoglobulin family, is located on the X chromosome in mouse and man”. Genomics. 7 (4): 587–93.
- Bateman A, Jouet M, MacFarlane J, Du JS, Kenwrick S, Chothia C (1996). “Outline structure of the human L1 cell adhesion molecule and the sites where mutations cause neurological disorders”. The EMBO Journal. 15 (22): 6050–9.
- Hlavin ML, Lemmon V (1991). “Molecular structure and functional testing of human L1CAM: an interspecies comparison”. Genomics. 11 (2): 416–23.
- Haspel J, Grumet M (2003). “The L1CAM extracellular region: a multi-domain protein with modular and cooperative binding modes”. Frontiers in Bioscience. 8: s1210–2
- Becker WM, Kleinsmith LJ, Hardin J, Raasch J (2003). “Chapter 16: Cell-Cell Recognition and Adhesion, Cell Junctions”. The World of the Cell (5th ed.). San Francisco: Benjamin/Cummings Pub. Co. pp. 302–14.
- Moos M, Tacke R, Scherer H, Teplow D, Früh K, Schachner M (August 1988). “Neural adhesion molecule L1 as a member of the immunoglobulin superfamily with binding domains similar to fibronectin”. Nature. 334 (6184): 701–3.
- Fransen E, Van Camp G, Vits L, Willems PJ (1997-01-01). “L1-associated diseases: clinical geneticists divide, molecular geneticists unite”. Human Molecular Genetics. 6 (10): 1625–32.
- Weller S, Gärtner J (2001-01-01). “Genetic and clinical aspects of X-linked hydrocephalus (L1 disease): Mutations in the L1CAM gene”. Human Mutation. 18(1): 1–12.
- Kenwrick S, Watkins A, De Angelis E (April 2000). “Neural cell recognition molecule L1: relating biological complexity to human disease mutations”. Human Molecular Genetics. 9 (6): 879–86.
- Schäfer MK, Altevogt P (July 2010). “L1CAM malfunction in the nervous system and human carcinomas”. Cellular and Molecular Life Sciences. 67 (14): 2425–37.
- Saugier-Veber P, Martin C, Le Meur N, Lyonnet S, Munnich A, David A, Hénocq A, Héron D, Jonveaux P, Odent S, Manouvrier S, Moncla A, Morichon N, Philip N, Satge D, Tosi M, Frébourg T (1998-01-01). “Identification of novel L1CAM mutations using fluorescence-assisted mismatch analysis”. Human Mutation. 12 (4): 259–66.
- Zhang X, Davis JQ, Carpenter S, Bennett V (November 1998). “Structural requirements for association of neurofascin with ankyrin”. The Journal of Biological Chemistry. 273 (46): 30785–94.
- Garver TD, Ren Q, Tuvia S, Bennett V (May 1997). “Tyrosine phosphorylation at a site highly conserved in the L1 family of cell adhesion molecules abolishes ankyrin binding and increases lateral mobility of neurofascin”. The Journal of Cell Biology. 137 (3): 703–14.
- Bearer CF (October 2001). “Developmental neurotoxicity. Illustration of principles”. Pediatric Clinics of North America. 48 (5): 1199–213, ix.
- Ikawa H, Kawano H, Takeda Y, Masuyama H, Watanabe K, Endo M, Yokoyama J, Kitajima M, Uyemura K, Kawamura K (April 1997). “Impaired expression of neural cell adhesion molecule L1 in the extrinsic nerve fibers in Hirschsprung’s disease”. Journal of Pediatric Surgery. 32 (4): 542–5. “L1CAM (L1 cell adhesion molecule)”. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology l. Retrieved 6 October 2016
- Reid RA, Hemperly JJ (1992). “Variants of human L1 cell adhesion molecule arise through alternate splicing of RNA”. Journal of Molecular Neuroscience : MN. 3 (3): 127–35.
- Pfeifer M, Schirmer U, Geismann C, Schäfer H, Sebens S, Altevogt P (2010). “L1CAM expression in endometrial carcinomas is regulated by usage of two different promoter regions”. BMC Molecular Biology. 11: 64.
- Lund K, Dembinski JL, Solberg N, Urbanucci A, Mills IG, Krauss S (2015). “Slug-dependent upregulation of L1CAM is responsible for the increased invasion potential of pancreatic cancer cells following long-term 5-FU treatment”. PLOS ONE. 10 (4): e0123684.
- Mikulak J, Negrini S, Klajn A, D’Alessandro R, Mavilio D, Meldolesi J (March 2012). “Dual REST-dependence of L1CAM: from gene expression to alternative splicing governed by Nova2 in neural cells”. Journal of Neurochemistry. 120 (5): 699–709.
- Nishimura T, Fukata Y, Kato K, Yamaguchi T, Matsuura Y, Kamiguchi H, Kaibuchi K (September 2003). “CRMP-2 regulates polarized Numb-mediated endocytosis for axon growth”. Nature Cell Biology. 5 (9): 819–26.
- Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (2014). “Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis”. Cell. 156 (5): 1002–16. .
- Doberstein K, Harter PN, Haberkorn U, Bretz NP, Arnold B, Carretero R, Moldenhauer G, Mittelbronn M, Altevogt P (March 2015). “Antibody therapy to human L1CAM in a transgenic mouse model blocks local tumor growth but induces EMT”. International Journal of Cancer. 136: E326–39.
- Sung SY, Wu IH, Chuang PH, Petros JA, Wu HC, Zeng HJ, Huang WC, Chung LW, Hsieh CL (30 Oct 2014). “Targeting L1 cell adhesion molecule expression using liposome-encapsulated siRNA suppresses prostate cancer bone metastasis and growth”. Oncotarget. 5: 9911–29.
- Altevogt P, Doberstein K, Fogel M (2016). “L1CAM in human cancer”. International Journal of Cancer. 138 (7): 1565–76.
-
Fransen E. Lemmon V. Van Camp G. Vits L. · Coucke P. · Willems P.J. CRASH Syndrome: Clinical Spectrum of Corpus Callosum Hypoplasia, Retardation, Adducted Thumbs, Spastic Paraparesis and Hydrocephalus Due to Mutations in One Single Gene, L1. Eur J Hum Genet 1995;3:273–284
