IUGR “Intra Uterine Growth Restriction”: clinica, etiopatogenesi e terapia

Circonferenza Cranica (CC) viene misurata in scansione trans-talamica sull’estremo cefalico fetale, usando come punti di repere la linea mediana, il cavo del setto pellucido e il talamo.

La circonferenza cranica può essere misurata nella stessa scansione del DBP e DOF seguendo il contorno dell’ ellissoide individuato dai due diametri o calcolato a partire da queste due misure lineari secondo la formula degli ellissoidi: CC= (DBP + OF) x 3.14/2.
Il vantaggio di misurare la circonferenza cranica rispetto al solo diametro biparietale deriva dall’evidenza che le variazioni della forma della testa fetale (brachicefalia, dolicocefalia) possono inficiare la misura di un singolo diametro, ma non incidono significativamente sulla misura della circonferenza ottenuta da entrambi i diametri.
CA, Circonferenza Addominale: si misura su un piano esattamente perpendicolare all’asse longitudinale del feto subito al di sopra dell’inserzione ombelicale. Essa deve comprendere stomaco, vertebra e vena ombelicale all’ingresso del sistema portale nel fegato (31-36). Anche in questo caso la misura può essere effettuata seguendo il contorno circolare della sezione dell’addome fetale o secondo la formula che integra il diametro trasverso e il diametro posteriore: CA= (D1 + D2) x 3,14/2.

La circonferenza addominale, insieme al peso fetale, è il parametro che più precocemente si discosta dalla norma in caso di ridotta crescita fetale in quanto espressione di fegato ipotrofico, pannicolo adiposo scarsamente sviluppato mentre la crescita cefalica rimane lungamente invariata in quanto privilegiata dagli adattamenti circolatori e metabolici  (112-118).

CC/CA:   Il rapporto tra circonferenza cranica e circonferenza addominale (CC/CA) serve a definire lo sviluppo armonico del feto, a distinguere i difetti di crescita in simmetrici e asimmetrici, costituisce inoltre uno dei parametri nella valutazione delle patologie malformative a carico dell’estremo cefalico (microcefalia, idrocefalia, etc.). Fino alla 36^a settimana la crescita fetale seppure armonica, privilegia la testa e le ossa lunghe; da tal epoca in poi invece sarà la circonferenza addominale che in proporzione crescerà maggiormente (112-118).

Femore: si misura posizionando i caliper sulle estremità diafisarie, a margini netti, possibilmente in posizione leggermente obliqua rispetto al trasduttore. Anche la misura del femore contribuisce ad  una valutazione della crescita armonica del feto; rapportata alla circonferenza cranica rappresenta uno dei parametri per la valutazione delle patologie malformative della testa e delle displasie scheletriche.  La lunghezza del femore è utilizzata nella formula di Hadlock che si avvale della CA, CC e FL per calcolare il peso fetale nei feti SGA molto piccoli.  (112-118).

La lunghezza fetale  si calcola in genere moltiplicando x 6 la lunghezza del femore in cm ed aggiungendo quattro.

Qualora si abbia la necessità o si sia nella possibilità di eseguire altri esami si tenga presente che l’errore della biometria ecografica è stato stimato nell’ordine del 3% pertanto sarà inutile ripetere le misure ecografiche entro 12-5 giorni, che rappresentano l’intervallo di crescita che consente di apprezzare i caratteri della crescita stessa, nonostante l’errore random delle misure.

3. Stima del Volume placentare (EPV):  il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7^a alla 36^a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale. La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza (114-136).

4. Flussimetria aa. ombelicali:  La flussimetria del versante fetale si avvale dello studio delle arterie ombelicali, dell’aorta fetale, delle arterie cerebrali medie e  del dotto venoso e deve essere effettuata con feto in stato di quiete.

Lo studio della elasticità delle arterie ombelicali deve essere effettuato ponendo il volume campione ad alcuni centimetri di distanza dall’inserzione placentare. I dati derivanti da distretti iuxta-placentari risultano più stabili e riproducibili giacché la placenta va incontro a modificazioni lenti, basate prevalentemente su fattori strutturali più che umorali e nervosi. Al contrario il segnale derivante da un distretto iuxta fetale è estremamente variabile in conseguenza dei fattori umorali ed endocrini del feto stesso e delle sue condizioni emodinamiche del momento (164,165). Anche per questo distretto arterioso come per ogni altro dato flussimetrico si deve porre molta attenzione nell’eseguire una rilevazione con un angolo di insonazione favorevole e quindi preferibilmente al di sotto dei 60º. In particolare bisogna evitare di registrare il segnale durante l’attività respiratoria giacché in tali condizioni il profilo del’onda diventa irregolare (164-170).

I parametri comunemente utilizzati per la flussimetria fetale sono: 

• umbilical arterial S/D ratio (SDR): systolic velocity / diastolic velocity
• pulsatility index (PI) (Gosling index): (PSV – EDV) / TAV
• resistive index (RI) (Pourcelot index): (PSV – EDV) / PSV
•  PSV: peak systolic velocity
• EDV: end diastolic velocity
• TAV: time averaged velocity

•  IR (Index Resistance):  L’indice di resistenza  è quello con la migliore capacità predittiva di esito negativo. Abbastanza alto inizialmente (circa 0,80) subisce con il proseguire della gravidanza una graduale riduzione, indice di benessere fetale, raggiungendo verso il termine valori di circa 0.60 o anche meno. La diminuzione dell’indice di resistenza indica una diminuzione delle resistenze placentari favorendo così il flusso ematico. IR e PI dell’a. ombelicale alla 28ª settimana, in gravidanze a rischio per il ritardo di crescita intrauterina (IUGR), presentano una specificità e sensibilità piuttosto limitate con una accuratezza del 57.6%.
• PI (Pulsatility Index): valori normali nel III° trimestre si attestano su 0.9 mentre indici più bassi sono espressione del “brain sparing effect” finalizzata ad un adeguamento della ossigenazione dei tessuti cerebrali, surrenalici e cardiaci fetali in risposta allo stimolo ipossico cronico.

AED, REDF: L’osservazione di flusso tele-diastolico assente (Absent end Diastolic Flow, AED) o invertito (Reversed end Diastolic Flow, REDF) in arteria ombelicale costituisce un fattore di rischio elevato per mortalità prenatale.  Occorre però ricordare che le alterazioni flussimetriche dell’a.ombelicale compaiono solo in una fase tardiva di sofferenza fetale e centralizzazione del circolo.  Il tempo che intercorre tra la la comparsa di decelerazioni tardive all’esame cardiotocografico e l’osservazione di flusso diastolico assente o invertito è variabile da uno a sei giorni (171-176).

Classificazione della gravità: nei feti IUGR la forma d’onda della velocità del sangue dell’arteria ombelicale cambia di norma in modo progressivo come segue:

• Riduzione del flusso diastolico finale: aumento dei valori RI, dei valori PI e del rapporto S / D
• Flusso diastolico finale assente (AEDF): RI = 1
• Inversione del flusso diastolico finale (REDF)

5. Dotto venoso di Aranzio: Questa struttura, anche se poco studiata, rappresenta uno dei distretti vascolari di maggiore importanza sia per la fisiologica crescita fetale sia per il meccanismo di compenso nei casi di ipossia. Esso è localizzato alla curvatura della vena ombelicale prima che questa pieghi a destra dell’addome fetale per congiungersi con il ramo sinistro della vena porta. Il suo diametro varia con l’età gestazionale e allo stesso modo la possibilità che venga reperito in una scansione standard dell’addome fetale si riduce man mano che l’età gestazionale avanza. Oltre la 30ª settimana la struttura presenta delle notevoli variazioni di dimensioni nel corso del periodo di osservazione. In altri termini tende a rilasciarsi e a restringersi, contraendosi in seguito a stimoli di varia natura.  Di certo sappiamo che esso è ben innervato, è sensibile alle variazioni di ossigeno.

La valutazione ecografica del flusso del dotto venoso può essere di ausilio in una serie di situazioni critiche fetali; le più comuni sono:

• Screening del I° trimestre per anomalie aneuploidiche
• Screening del II° trimestre per sospetto  IUGR o SGA
• Patologie cardiache fetali

Di tutte le vene pre-cardiali, il ductus venosus permette l’interpretazione più accurata della funzione cardiaca fetale e dell’emodinamica del miocardio. Il dotto venoso rappresenta il primo e più importante meccanismo messo in atto dal feto in condizioni di deprivazione. Qualora incontrasse un periodo di riduzione ossigenativa durante il IIº trimestre di gravidanza il feto tenderebbe ad aprire stabilmente il dotto venoso e shuntare la circolazione epatica tendendo ridurre drasticamente il passaggio di sangue nel ramo sinistro della vena porta. Questo meccansimo è alla base del profilo disauxologico noto come IUGR asimmetrico (o sproporzionato o late flattening).

Enorme importanza di tale meccanismo è che esso avviene prima che si instauri la centralizzazione del circolo. Si può pertanto facilmente comprendere che nel periodo della riapertura del dotto ci troviamo ancora in una fase di assoluto compenso in cui abbiamo tempo per organizzare e predisporre tutto quanto riteniamo opportuno per l’ottimare svolgersi della gravidanza. (190-193). La maggiore limitazione risiede nella scarsa riproducibilità dei dati tra operatore ed operatore, apparecchiatura e momento; si è infatti già detto che il dotto venoso non è una struttura statica ma è caratterizzata da continue variazioni di calibro in diverse condizioni fisiologiche.

Tecnica
Il feto dovrebbe essere il più possibile in stato di quiete
La sonda è idealmente focalizzata in modo che il campionamento sia fatto in prossimità della confluenza della vena  ombelicale nel dotto venoso
 Si dovrebbe ottenere una scansione sagittale destra in cui si visualizzi la vena ombelicale, il ductus venosus e il cuore fetale
La sonda è idealmente angolata per consentire un piano medio sagittale o un piano trasversale obliquo attraverso l’addome fetale
L’immagine dovrebbe essere ingrandita il più possibile in modo da occupare l’intero schermo
Non contaminare il flusso del dotto con il flusso dalla vena cava inferiore fetale
L’angolo di insonazione dovrebbe essere di 30°
La velocità di spazzamento deve essere alta (2-3 cm / s) in modo che le forme d’onda siano diffuse permettendo una migliore valutazione dell’onda a
Su ultrasuoni Doppler il flusso nel dotto ha una forma d’onda trifasica caratteristica dove in una normale situazione fisiologica il flusso deve sempre essere nella direzione avanzata (cioè verso il cuore fetale).

Questa forma d’onda trifasica comprende:

Onda S: corrisponde alla contrazione sistolica ventricolare/rilasciamento atriale fetale ed è il picco più alto
Onda D: corrisponde alla diastole ventricolare  fetale ed è il secondo picco più alto. Cresce progressivamente fino a termine di gravidanza e, in questo periodo, uguaglia e talvolta supera per durata l’onda S.
Onda A: corrisponde alla contrazione atriale fetale ed è il punto più basso dell’onda trifasica; è una breve e profonda incisura dovuta al brusco rallentamento della direzione anterograda del flusso (177-185).

La velocità media e la velocità di picco tendono a salire nel corso della gravidanza in relazione inversa a quanto accade per le dimensioni del dotto.

6. Arterie uterine: La valutazione del flusso delle aa. uterine  è una parte importante della valutazione del benessere del feto e della sua crescita normale. 

In uno stato non gravido e all’inizio della gravidanza il flusso nell’arteria uterina è di elevata pulsatilità con un elevato flusso sistolico e basso flusso diastolico.  

In gravidanza la resistenza al flusso sanguigno diminuisce gradualmente con l’epoca gestazionale  in quanto si verifica una maggiore invasione trofoblastica del miometrio. Una resistenza anormalmente elevata può persistere nella preeclampsia e nell’IUGR. Se la resistenza è bassa, ha un eccellente valore predittivo negativo con una probabilità inferiore all’1% di sviluppare la preeclampsia o avere IUGR. Un’alta resistenza spesso equivale ad una probabilità del 70% di pre-eclampsia e del 30% di IUGR (186-189).

7. Arteria cerebrale media: in caso di ritardo di crescita il feto ridistribuisce il flusso di sangue verso quegli organi che necessitano maggiormente di ossigeno e nutrienti per svilupparsi correttamente, come il cuore ed il sistema nervoso centrale. Tale processo è chiamato centralizzazione del circolo (brain sparring effect). Per questo motivo si assiste ad una dilatazione dell’arteria cerebrale media con aumento del flusso diastolico al fine di aumentare l’apporto di ossigeno e nutrienti. Da un punto di vista clinico la modificazione dell’arteria cerebrale media dimostra che il feto sta cercando di compensare il ridotto apporto di ossigeno (194-197). Tuttavia, questo dato è un segno molto tardivo della compromiaaione del benessere fetale ed è significativamente associato al rischio di sviluppare gravi complicazioni del SNC fetale.

8. Liquido amniotico: Altro criterio di valutazione funzionale è la stima della quantità di liquido amniotico. Il liquido amniotico è prodotto al 90% dalla diuresi fetale; il meccanismo che porta alla “centralizzazione del circolo” può comportare, in modi e tempi diversi per ciascun feto, una riduzione della diuresi fetale e oligoamnios (198-200).

Amniotic Fluid Index (AFI):  è il parametro più comunemente utilizzato per valutare la quantità di liquido amniotico. Si misura il diametro massimo delle falde liquide nei quattro quadranti uterini e la somma che ne consegue forma un indice di riferimento (valori normali ≥ 50 mm); AFI < 5 cm o tasca massima <2 cm sono frequentemente associati a forme medio-gravi di IUGR (201-205) .

9. HPL (Human Placental Lactogen): ormone glicoproteico composto da 190 aminoacidi prodotto quasi esclusivamente dal sincizio-trofoblasto. L’HPL esercita un’importante ruolo nel metabolismo glicidico, lipidico e proteico materno e fetale e quindi è direttamente interessato nella crescita fetale. A digiuno esplica un effetto diabetogeno (neo-glucogenesi) ed esalta la lipolis. Dopo i pasti esalta l’azione dell’insulina e inibisce la lipolisi e la neoglucogenesi. I geni per la sua sintesi sono tre e sono allocati nel braccio lungo del cromosoma 17. Il numero di alterazioni di tali geni si riflettono sul deficit della produzione di HPL.  Un produzione di HPl <10% prevede una prognosi fetale infausta (“Fetal Danger Zone” di Spellancy). Oltre che dall’integrità genica, la produzione di HPL è correlata alla massa di trofoblasto attivo e all’irrorazione ottimale della placenta.  

10. Dosaggio sierico della vitamina D –     Numerosi studi hanno confermato che il 75% delle donne gravide ha una concentrazione sub-ottimale della vitamina D (238-243).  La diminuita concentrazione plasmatica della vitamina D (v.n. 9.4-10.5 mg/dl)  in gravidanza è associata con il rischio di alterato sviluppo della crescita fetale.  parto pretermine e preeclampsia (244-252). La vitamina D è correlata alla crescita fetale attraverso il metabolismo del calcio, la crescita ossea e la funzionalità placentare (253-260).

L’ipocalcemia: c’è un’alta diffusione di ipocalcemia asintomatica nelle gravide di bassa estrazione sociale e condizioni economiche disagiate (279-283).  L’ipocalcemia (v.n. 9.4-10.5 mg/dl) provoca un aumento dell’eccitabilità muscolare con sintomatologia correlata alla gravità dell’ipocalcemia. Tra i più precoci sintomi di ipocalcemia ricordiamo la sensazione di intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, e di pizzicore e torpore delle dita; se l’ipocalcemia è più severa i formicolii si trasformano in crampi tetanici (mano da ostetrico, segno di Trosseau), fino alle convulsioni. Nelle condizioni più gravi insorgono tachicardia ed aritmie cardiache severe che, insieme al laringospasmo, possono mettere in pericolo la vita stessa della paziente. I sintomi di una lieve ipocalcemia cronica possono precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico ed allattamento (284-287).

11. TORCH

12. Equilibrio acido-base

MANAGEMENT e TERAPIA: l’aumentato rischio di ipossia fetale richiede attento e continuo monitoraggio clinico, strumentale e di laboratorio (30,31). Prevede una serie di misure terapeutiche ad esito incerto. Occorre predisporre il parto in ambiente protetto appena raggiunta la maturità polmonare fetale. 

Vitamina D supplementazione – La carenza di vitamina D è prevalente  nelle gravide nonostante la diffusa somministrazione in gravidanza di preparati multivitaminici (261), poiché questi contengono dosi di vitamina D troppo basse per aumentare significativamente le concentrazioni di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D] (262). Le assunzioni dietetiche di vitamina D in gravidanza sono anch’esse inadeguate (263). Più della metà delle donne statunitensi riferiscono di adottare per la maggior parte del tempo precauzioni protettive dal sole, inclusi l’utilizzo di protezione solare o rimanere in luoghi non soleggiati o all’ombra (264), con evidente limitazione della sintesi di vitamina D.

E’ quindi giustificato il monitoraggio e la somministrazione supplementare di  vitamina D  nel III° trimestre (4.000 UI/die) escludendo le gravide con emorragie,  abuso di droga o abuso di alcol, insufficienza renale, epatite attiva, ipertensione incontrollabile, idropsia fetale (m. di Gaucher) e anomalie fetali incompatibili con la vita (265-275). Recenti studi inoltre hanno dimostrato che la somministrazione di 4.000 UI di vitamina D nel III° trimestre di gravidanza riduce significativamente (30%) gli episodi di asma pediatrico o di respiro sibilante (wheezing) per il neonato (288-294).

Aspirina –  Il trattamento di IUGR con aspirina a bassi dosaggi (100 mg/die)  è stato valutato  con risultati contraddittori, nonostante i numerosissimi studi siano stati condotti in proposito. La somministrazione precoce (dalla 13^a settimana) sembra migliorare il processo di placentazione e quindi aver un benefico effetto sulla crescita fetale  (295-303).

• Discussa è anche l’iperossigenazione materna
• Eparina a basso peso molecolare s.c. sembra efficace nel favorire l’irrorazione e la crescita del volume placentare (305)
• Resta terapeuticamente efficace il riposo assoluto a letto e  l’ottimizzazione alimentare. con diete ricche di ac. grassi polinsaturi (Omega 3 e Omega 6) e scarsa di carboidrati semplici.

Assiduo controllo della gravidanza mediante:

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