Cancro dell’endometrio: terapia

Ultimo  aggiornamento 2021-05-03  08:45:05

Il cancro endometriale è una neoplasia quasi sempre a diagnosi precoce, pertanto il suo trattamento elettivo è chirurgico.  Tuttavia i risultati terapeutici migliorano se prima o dopo l’intervento si associa la radioterapia del fondo vaginale o intrauterina e l’ormonoterapia con progestinici di sintesi; quest’ultima va continuata per circa due anni dopo l’intervento.

TERAPIA CHIRURGICA

Prevede l’intervento din isterectomia, realizzabile per via Laparotomica, Totalmente Laparoscopica (THL), Vaginale Laparo-assisitita (LAVH) e Vaginale. Negli ultimi anni, ove si renda possibile, si tende a privilegiare gli interventi a ridotta invasività (THL)  per consentire la pronta ripresa del paziente, pur rispettando la radicalità dell’intervento. L’isterectomia radicale trova indicazione nelle neoplasie macroscopicamente estese alla cervice uterina; in tali casi è anche indicata la linfadenectomia sistematica pelvica e selettiva lomboaortica (1-7).

 Stadio I: isterectomia totale extra-fasciale laparatomica con annessiectomia bilaterale, sampling linfonodale pelvico ed asportazione di 1-2 cm del colletto vaginale. La rimozione di ovaie, salpingi e di una piccola porzione del colletto vaginale è giustificata dal rischio di metastasi per contiguità. La sensibilità e l’accuratezza del sampling linfonodale è bassa rispetto alla linfadenectomia,  con rischio di sottostimare il grado di infiltrazione linfonodale.  La terapia radiante che spesso precede o segue all’intervento ha reso invece superflua la rimozione del 3° superiore della vagina; per praticarla era necessaria l’isterectomia radicale modificata, intervento che aumentava il rischio di danno ureterale.  L’isterectomia per via vaginale non è di solito indicata nel cancro endometriale; essa non permette la completa esplorazione addominale e l’asportazione degli annessi è più difficoltosa. L’isterectomia vaginale viene quindi riservata a pochi casi selezionati (pazienti obese o con scarsi rischi).

Stadio II: isterectomia radicale con linfadenectomia pelvica, asportazione del 3° superiore della vagina e del tessuto paravaginale,  I risultati sono buoni ma la morbilità post-operatoria è ancora elevata.

Stadio III: isterectomia radicale tipo II, annessiectomia, asportazione del !/3 superiore della vagina, linfadenectomia pelvica e paraortica, omentectomia, washing peritoneale, biopsia delle lesioni sospette.

Stadi avanzati: si ricorre solo alla radioterapia endouterina, perchè l’eviscerazione pelvica è stata quasi del tutto abbandonata. Nei rari casi in cui essa è stata in passato eseguita, si sono avute sopravvivenze a 5 anni solo del 14% circa.

Lesioni borderline o ca. ben differenziato:  se la paziente desidera avere figli, alcuni Autori consigliano un trattamento conservativo con progestinici di sintesi e ripetuti curettages ogni due mesi fino a negativizzazione dell’esame istologico; se la lesione tumorale persiste, si ricorre all’isterectomia.

Lesioni pre-cancerose: già la sola revisione della cavità uterina nel 50% dei casi ha effetto terapeutico oltre che diagnostico. E’ tuttavia consigliabile far seguire al raschiamento, almeno per i primi 3-4 mesi, un trattamento con progestinici sintetici: noretisterone acetato  (Primolut-Nor cpr 10 mg), medrogestone.

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TERAPIA RADIANTE

Può essere associata all’intervento chirurgico oppure è impiegata da sola.

• Prima dell’isterectomia si può eseguire la radioterapia endocavitaria (brachiterapia o “paking endouterino” oppure “after loading”). Vengono erogati un massimo di 6000 rad in due applicazioni distanziate di una settimana, dopo 6 settimane si effettua l’intervento. La radioterapia a fasci esterni pelvica riduce significativamente l’incidenza di recidiva locale, ma non migliora la sopravvivenza della paziente. Inoltre il 26% delle pazienti mostra effetti collaterali dalla radioterapia esterna.
• Se l’intervento non è stato preceduto dalla terapia radiante,  è consigliabile l’irradiazione del fondo cervicale con il radio contro eventuale metastasi in quella sede (7% dei casi) o per distruggere cellule neoplastiche disseminate inavvertitamente durante l’intervento chirurgico stesso. La brachiterapia vaginale è oggi offerta alle donne con rischio intermedio-alto per ridurre le recidive locali. Dato però che  questa non ha un significativo impatto sulla sopravvivenza, una strategia alternativa accettabile potrebbe essere quella di monitorare le donne a rischio di recidiva della cupola vaginale e di offrire la brachiterapia vaginale al presentarsi della recidiva. 
• nei tumori al II° stadio non diagnosticati in precedenza e quindi non trattati con l’isterectomia radicale + linfadenectomia pelvica, è indicata l’irradiazione pelvica esterna con le alte energie, per un totale di 5 – 6000 rad in 5 settimane.
• La terapia radiante endocavitaria  + irradiazione pelvica esterna + terapia ormonale è indicata nelle pazienti ad alto rischio operatorio a qualsiasi stadio, nelle pazienti con ca. in stadio avanzato non completamente eradicabile e nelle recidive.

La RT determina una riduzione delle recidive loco-regionali nel K allo stadio I, aumenta di poco l’epoca di  sopravvivenza ma aumenta la percentuale di complicanze post-operatorie rispetto ai gruppi non RT (“5% vs. 6%).  Con la radioterapia pelvica si otterrebbe il vantaggio di irradiare anche i linfonodi pelvici, ma a tal proposito è opportuno fare delle considerazioni. Le recidive isolate ai linfonodi pelvici sono rare nelle pazienti affette da cancro dell’endometrio (2%) e là dove sono presenti, nella stragrande maggioranza dei casi si associano metastasi a distanza. La radioterapia adiuvante è pertanto offerta selettivamente alle donne che presentano un grading elevato ed una invasione miometriale profonda. Il trattamento radiante deve essere molto preciso per prevenire l’insorgenza di lesioni intestinali o fistole vescico-vaginali secondarie a lesioni da raggi.

TERAPIA ORMONALE:

La terapia ormone ormonale del cancro endometriale  si avvale di: 

• Progestinici: costituiscono la principale forma di terapia ormonale. 
• Tamoxifene
• Luteinizing hormone releasing hormone agonists
• Aromatasi inibitori

Circa il 30-37% dei carcinomi endometriali risponde al trattamento con progestinici sintetici, il che comporta sopravvivenza più lunga. La risposta alla terapia ormonale sembra legata soprattutto al grado di maturità istologica del tumore , ma dipende anche dall’età della paziente e dalla presenza nell’ambito del tumore di aree di metaplasia squamosa.  Studi recenti hanno evidenziato che la risposta dipende dal contenuto in recettori progestinici del tessuto tumorale, contenuto direttamente legato al grado di differenziazione del tumore: tanto maggiore è la sua maturità quanto più spiccata è l’ormonosensibilità. Secondo altri invece la risposta positiva sarebbe dovuta al blocco ipotalamo-ipofisario indotto dagli ormoni sintetici, oppure a una loro azione favorente la differenziazione e quindi una più lenta evoluzione delle cellule neoplastiche più mature.  I progestinici sintetici di maggior impiego sono il medrossiprogesterone acetato e il 17- alfa-idrossiprogesterone capronato per via intamuscolare, oppure il megestrolo acetato per via orale; le dosi iniziali sono abitual-mente elevate: 1grammo a settimana per le prime 6 settimane, poi 0,5-1 grammi a settimana per altri due anni.

Il trattamento di solito è ben tollerato, ed è indicato sia nella settimana che precede l’isterectomia, sia nei 24 mesi che la seguono; sia in caso di metastasi extrapelviche, e sia infine- ma con risultati meno brillanti- nei cancri al IV stadio o nelle recidive pelviche dopo terapia radiante e chi-rurgica. Utile è anche la loro associazione alla radioterapia endocavitaria nelle pazienti inoperabili con tumori al I o II stadio. Invece è tuttora controverso il loro impiego a scopo profilattico nelle forme invasive ini-ziali e nelle pazienti ad alto rischio per il cancro endometriale.

CHEMIOTERAPIA:

E’ stato finora poco impiegata e con risultati poco incoraggianti. E’ riservata ai casi con metastasi a distanza e all’istotipo non endometrioide. 

Fra i prodotti che da soli hanno dimostrato una sicura azione sul cancro endometriale avanzato, il più attivo è sembrato la doxorubicina (Caeilyx^®, Myocet^® 2 mg/ml fiale per infusione endovenosa a goccia lenta: 30 mg/m²  ogni 3 settimane).  La doxorubicina è un farmaco citotossico, appartenente alle antracicline, che agisce intervenendo sul DNA  impedendone la replicazione. In Caelyx la doxorubicina è contenuto all’interno di “liposomi pegilati” (piccole sfere contenenti grassi rivestite di polietilenglicole), in modo da diminuire la velocità di scomposizione del principio attivo e prolungarne il tempo di circolazione nel sangue. Tale accorgimento riduce inoltre gli effetti del farmaco sui tessuti e le cellule sani, diminuendo così la probabilità di alcuni effetti collaterali.
Negli studi finora pubblicati Caelyx che hanno interessato un totale di 2512 pazienti, la doxorubicina si è dimostrata attiva nel 35% dei casi producendo in 2 casi la regressione clinica completa della malattia. Non è sembrato che l’effetto antitumorale della doxorubicina fosse influenzato dall’età delle pazienti, dal grado di differenziazione del tumore primitivo, dalle sedi delle metastasi nè dalle precedenti terapie. 

Nelle pazienti che ricevono più di 300 mg/m2 di doxorubicina, è utile monitorare strettamente la  funzionalità ventricolare sinistra  e somministrare fattori di crescita ematopoietici per ridurre al minimo le complicanze associate alla neutropenia.

Meno efficaci si sono dimostrati il cisplatino, carboplatino, bleomicina. vincristina e paclitaxel. Nemmeno è chiaro se una polichemioterapia associata ai progestinici di sintesi sia più efficace del trattamento con un solo agente chemioterapico.  Si deve inoltre sempre tener presente la tossicità dei chemioterapici.

La radioterapia e la chemioterapia concomitanti sono ben tollerate tollerate.

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TRATTAMENTO TERAPEUTICO SECONDO LO STADIO CLINICO DEL K ENDOMETRIALE:

• Stadio IA: gli adenocarcinomi bene o moderatamente differenziati (G1 e G2) possono essere trattati con l’isterectomia allargata al colletto vaginale. Se il tumore invade solo la superficie del miometrio, non è necessaria l’irradiazione pre-operatoria per la bassa incidenza delle recidive vaginali. Se l’invasione miometriale è >50%,  è necessaria la radioterapia endocavitaria del colletto vaginale. Se il miometrio è ampiamente invaso, oltre alle applicazioni endovaginali occorre l’irradiazione esterna dei tessuti e dei LN pelvici. Raramente si incontrano cancri indifferenziati allo stadio IA; essi vanno trattati con l’rradiazione pre- o postoperatoria come quelli allo stadio IB.

• Stadio IB: tutti i carcinomi di questo tipo, anche quelli meglio differenziati, vanno trattati con la radioterapia pre-operatoria. Quelli moderatamente differenziati riceveranno almeno un’applicazione endocavitaria di 5-6 mila rad; di solito si erogano circa 3000 mg/h al corpo uterino e 7000 rad alla mucosa vaginale. Nei cancri indifferenziati (G3) si associa la terapia radiante endocavitaria a quella pelvica esterna postoperatoria.  Nel carcinoma endometriale non si esegue l’irradiazione elettiva dei LN periaortici; se essi risultano invasi, oltre alla suddetta terapia pelvica si esegue una loro irradiazione con 5000 rad in 5-6 settimane e poi si continua con l’ormonoterapia.
• Stadio II: se l’invasione cervicale è soltanto microscopica, in più 85% dei casi si hanno ottimi risultati con la radioterapia endocavitaria pre-operatoria seguita dall’isterectomia radicale. Se invece c’è anche un coinvolgimento vaginale, occorrerà un trattamento più aggressivo: terapia radiante endocavitaria e pelvica esterna precederà e seguirà l’isterectomia.
• Stadio III e IV: queste pazienti sono considerate tecnicamente inoperabili, quindi saranno trattate con la radioterapia endocavitaria e l’irradiazione esterna sulla pelvi e sui parametri. Se persiste indurimento parametriale o lesioni vaginali, è spesso utile l’infissione endocavitaria di aghi radiattivi.

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TERAPIE SPERIMENTALI: anticorpo monoclonale trastuzumab (Herceptin^® 150 mg), è un anticorpo monoclonale umanizzato di sintesi utilizzato per combattere il carcinoma mammario.  Si mostrerebbe efficace nelle forme di cancro dell’endometrio associate alla presenza di mutazioni del gene HER2. Il target molecolare del farmaco è l’antigene nonché recettore HER2/neu, che legandosi specificamente al fattore di crescita umano dell’epidermide, determina la crescita tumorale.  Il farmaco impedisce questo legame bloccando il recettore.  La terapia con anticorpi monoclonali presenta meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, ma non è esente da rischi ed  effetti collaterali come reazioni allergiche, diarrea, nausea, febbre.  Inoltre la terapia con Herceptin  presenta un costo elevato per cui  viene utilizzata in modo limitato. La durata massima del trattamento non deve superare i 12 mesi.

Viene somministrato, per via endovenosa in flebo o sottocutanea, al dosaggio iniziale di 8 mg/Kg ogni 3 settimane e 6 mg/Kg come dose di mantenimento. Oppure in somministrazione settimanale a 4 mg/Kg come dose iniziale di carico e quindi 2 mg/Kg come dose di mantenimento. 

Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel:  paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di Herceptin  se la somministrazione di Herceptin è stata ben tollerata.

Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi: Herceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo

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PROGNOSI:

Circa il 20% delle pazienti colpite da carcinoma dell’endometrio finisce per morirne; di queste il 10-15% ha un cancro allo stadio I, il 25% ne ha uno allo stadio II, il 75% ne ha uno allo stadio III. Le pazienti a più alto rischio sono quelle con forme più avanzate (stadio III e IV), con forme recidivanti nella pelvi o sulla vagina, con lesioni scarsamente differenziate, già estese ai LN pelvici o in profondità nel miometrio, oppure con forme allo stadio I e II ma con LN paraortici già positivi.  Circa il 90% delle recidive tumorali compare circa 3 anni dopo la terapia iniziale.

 Nei cancri allo stadio I la terapia consente sopravvivenze a 5 anni del 80-95%; gli indici di sopravvivenza però si abbassano se c’è invasione miome-trale o se la terapia è solo radiante per l’inoperabilità delle pazienti.

  per una paziente con neoplasia limitata al corpo dell’utero (stadio I) varia dal 70 al 95% di sopravvivenza a cinque anni, in funzione del grado istologico e dell’infiltrazione miometriale, essendo migliore per le neoplasie ben differenziate con minima o assente infiltrazione miometriale, e peggiore per quelle con questi elementi prognostici di segno sfavorevole.

Anche le pazienti con una neoplasia a diffusione cervicale, quando trattate con una terapia chirurgica adeguata ed una terapia adiuvante se necessario, hanno una buona sopravvivenza a cinque anni (70-80%).

Le neoplasie al terzo stadio dimostrano una prognosi diversa in rapporto alla sede della diffusione extrauterina (30-60%).

Al quarto stadio la prognosi è solito pessima (0-15%) in rapporto alla presenza diffusione extrapelvica di malattia e alle condizioni generali di salute (performance status).

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Trattamento delle recidive
La brachiradioterapia è sufficiente a risolvere le recidive superficiali che si presentano sulla cupola vaginale. Quelle pelviche, centrali e regionali vanno trattate in modo personalizzato a seconda di dimensioni, tempo di comparsa e trattamento precedente. Si può utilizzare la radioterapia esterna per le recidive pelviche centrali o laterali di piccole dimensioni, in pazienti non pre-trattate con la stessa terapia.
Per le riprese a distanza i trattamenti indicati sono chemioterapia (con platino e derivati e antracicline, con risposte fra il 20 e il 25 per cento) e terapia ormonale (con progestinici a dosi medio alte, tra 160 e 1000 mg die, a seconda dei farmaci utilizzati). In caso di metastasi viscerali isolate si può pensare di ricorrere alla chirurgia.

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PREVENZIONE: non esistono programmi di screening con un rapporto costo/beneficio accettabile.  Come per tutti i tipi di neoplasie e per la maggioranza delle patologie sistemiche è utile attenersi ad un sistema di vita regolare, attività fisica aerobica  quotidiana, alimentazione naturale possibilmente con cibi freschi, “a chilometri zero”, non trattati nè conservati, verdure e frutta in abbondanza.

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