HPV terapia

TERAPIA HPV: Prima di instaurare il trattamento dei condilomi acuminati o piatti si deve sempre valutare attentamente ogni concomitante infezione vaginale, cervicale o vulvare che può costituire un focolaio di infezione. La scelta del trattamento locale più idoneo dipende da diverse variabili: quadro citoistologico e topografia della lesione, parità e desiderio di prole, gravidanza, affidabilità della paziente e, non da ultimo, l’esperienza del ginecologo e le attrezzature disponibili.

HPV ASSOCIATO A LESIONI EPITELIALI CERVICALI:

Nei casi lievi c’è ancora controversia sulla necessità o meno di terapia; tutti concordano sulla opportunità di ripetere il pap-test ogni 6 mesi nelle pazienti che sono colpite da infezione HPV. La gestione delle pazienti con Pap-test di screening positivo per ASCUS (Atypical Squamous cells of Undeterminated Significance) o LSIL (lesione squamosa intra-epiteliale di basso grado)  ed esame colposcopico negativo rappresenta un problema ancora aperto. Queste pazienti infatti hanno un rischio statistico di sviluppare un carcinoma della cervice pari a 1:10.00, ovvero un rischio quasi 10 volte maggiore rispetto a quello della popolazione generale. Questo dato, però, non giustifica un trattamento aggressivo di queste lesioni in quanto oltre il 40% di esse regredisce entro 3 mesi dalla diagnosi (Pap-test e colposcopia negativi).

Nel caso di lesioni CIN associate a HPV, la terapia è sostanzialmente quella richiesta dal grado della CIN esistendo anche la possibilità di somministrare interferone per via locale o sistemica e associare ai trattamenti distruttivi ed escissionali, immunomodulanti e immunostimolanti  al fine di migliorarne ulteriormente i risultati.

1. Diatermocoagulazione (DTC)  della portio, se interessata solo l’esocervice
2. CONIZZAZIONE: in caso di lesioni penetranti nel canale cervicale. Può essere effettuata con laser, bisturi bilama con  ansa diatermica (LEEP). E’ possibile un esame istologico della lesione asportata.
3. Isterectomia (vaginale o addominale) trova oggi limitate indicazioni tra cui una patologia ginecologica associata alla CIN (fibromiomi, prolasso, emorragie disfunzionali recidivanti, persistenza o recidiva citoistologica della CIN dopo conizzazione).

CONDILOMATOSI:

• Crioterapia: Nella maggior parte delle situazioni cliniche il trattamento di scelta per i condilomi genitali o perianali con azoto liquido o con criostato. La crioterapia non é tossica, non necessita di anestesia e, se adeguatamente praticata, non lascia cicatrici.

Le terapie alternative sono costituite dalla podofillina, dall’acido tricloroacetico, dal 5-fluorouracile e forse, dall’interferone.

• Podofillina: Klapan per prima ha riportato l’impiego della podofillina per il trattamento dei condilomi. Questo prodotto agisce arrestando la divisione cellulare in metafase e, forse, determinando uno spasmo vascolare locale che porta a necrosi. Sebbene spesso efficace, la podofillina non ha costante successo per il trattamento dei condilomi vulvari. Per l’impiego clinico si adopera una soluzione al 20-25% in tintura di benzoino. L’applicazione diretta su piccole lesioni determina lo sbiancamento in poche ore e la caduta in 2-4 giorni. Nella cute normale circostante può manifestarsi una severa reazione cosicché il paziente deve essere avvertito di lavare l’area trattata entro 4-6 ore dopo l’applicazione. Una singola applicazione può non eradicare il processo e di solito dopo pochi giorni insorgono nuove lesioni che necessitano di un ulteriore trattamento. La parziale eliminazione della lesione può comportare che ne rimanga un piccolo residuo, simile ad una papula piatta, spesso refrattaria ad ogni ulteriore trattamento. La paziente deve essere rivalutata ad una settimana dall’applicazione per valutare la presenza di nuove lesioni che possono risultare refrattarie a questo prodotto. A causa di possibili severi effetti tossici sistemici, la podofillina non va applicata sulla cervice o in vagina e non deve essere assolutamente impiegata in gravidanza.
• Acido tricloroacetico: Un altro agente chimico impiegato nel trattamento dei condilomi è l’acido tricloroacetico che si applica direttamente sulla lesione in soluzione al 30-50%. A seguito dall’applicazione spesso la paziente prova un temporaneo intenso bruciore. Questo prodotto non necessita di essere allontanato per mezzo di abluzione locale dopo l’applicazione. Probabilmente l’acido bicloroacetico ha un utilizzo riconducibile all’acido tricloroacetico. Sono stati riportati risultati diversi riguardo al suo impiego sulla cervice e nella vagina. Malvya et. Al. Con una soluzione al 50%, non furono in grado di ripetere gli stessi risultati e nei fatti hanno trovato il trattamento completamente inefficace. E’ evidente che l’acido tricloroacetico ha un ruolo nel trattamento dei condilomi vulvari di piccole dimensioni e presenta minori effetti collaterali tossici rispetto alla podofillina. Lo stesso trattamento delle infezioni da HPV vaginali o cervicali, soprattutto nei riguardi delle infezioni subcliniche, non è di provata efficacia.

• RITA (2,5-bis(5-idrossimetil-2-tienil-furan): riattivatore della p53 e induttore dell’apoptosi cellulare. E’ stato dimostrato che si leghi a p53 e ne prevenga l’interazione tra lo stesso gene ed il suo più potente inibitore: la proteina Mdm2.  Tale farmaco  presenta un forte effetto anti- tumorale in vivo.

• Inosina pranobex  (Metisoprinolo):  Viruxan^® cpr 500 mg, bustine 1 gr, sciroppo. Non in gravidanza, possibile terapia in allattamento data la bassa concentrazione plasmatica del farmaco. Il Viruxan è un agente immuno-modulatore in grado di inibire la replicazione di molti ceppi sia di virus RNA che di virus DNA (azione antivirale diretta). L’attività antivirale indiretta si esplica attraverso la stimolaziome delle difese dell’organismo ospite, inducendo un aumento dell’attività immunitaria cellulo-mediata (1). Ha come effetto collaterale indesiderato l’aumento della uricemia.
• Finderm forte beta^® crema vaginale  con 7 applicatori, ovuli (ac. ialuronico, acido 18-ß-glicirretico che presenta proprietà lenitive e antinfiammatorie, e la vitamina A che esplica un’azione protettiva dell’epitelio. Contiene inoltre: polycarbophil, capace di mimare la funzione del muco cervicale aderendo alle pareti vaginali e mantenendone idratazione e lubrificazione per 48/72 ore. 1 applicazione al giorno per 21 giorni e quindi a giorni alterni per 3 mesi. Aiuta a proteggere e favorire la riepitelizzazione della zona di trasformazione cervicale allo scopo di prevenire il rischio di lesioni indotte dall’HPV; Ripara e riepitelizza le lesioni della mucosa cervico-vaginale.
• Colpofix^® gel vaginale nebulizzabile (carbossimetil-betaglucano + argento micronizzato): 5 erogazioni a sera prima di coricarsi per due cicli di 20 giorni intervallati di 10 giorni di pausa da far coincidere con il periodo del flusso mestruale. Il Beta-glucano è un componente della parete cellulare di numerosi lieviti, funghi e batteri; non viene sintetizzato dall’organismo umano e viene pertanto riconosciuto come non-self dal sistema immunitario. Studi in letteratura hanno dimostrato la capacità di questa sostanza di modulare la risposta immunitaria tessutale tramite legame specifico ai recettori TLR (ToIl-Like-Receptor) presenti sulla superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche. I TLR sono deputati al riconoscimento e al legame di antigeni patogeni. L’attivazione dei TLR determina la fagocitosi del patogeno e l’attivazione del metabolismo dell’acido arachidonico con produzione di citochine pro-infiammatorie. Tali citochine attivano le cellule natural killer (NK) e i linfociti T, potenziando quindi la risposta infiammatoria ed innescando la risposta immunitaria specifica (3-8). L’argento micronizzato è un antisettico naturale e non è tossico per le cellule di cute e mucose.
•  5-Fluorouracile (Efudix 5% unguento): I condilomi sono stati trattati con efficacia anche con 5-Fluorouracile (5-FU) in crema al 5%. Il meccanismo d’azione è di interferenza con la sintesi del DNA e di riduzione dell’espressività dell’RNA. Gli effetti di della perdita del DNA e dell’RNA sono più marcati su quelle cellule in fase di crescita rapida e che catturano il 5-FU ad un ritmo più veloce. Krebs ha riportato che l’applicazione settimanale di 5-FU al 5% (1,5g) una volta alla settimana, la sera, per 10 settimane, risulta efficace per il trattamento dei condilomi vaginali. In questo studio l’85% delle pazienti trattate non mostrava evidenza della malattia quando riesaminate dopo 3 mesi di terapia. Quelle che presentavano persistenza della malattia vennero trattate  con un secondo ciclo di terapia somministrando il farmaco due volte la settimana. Delle 20 pazienti iniziali studiate, dopo il follow up medio a 15,8 mesi, 16 risultarono libere da malattia, 2 svilupparono nuove lesioni e 2 si erano perdute nel corso del  follow-up. In due casi si verificò irritazione vulvare di media entità ed in otto perdite vaginali. Sembra quindi che il 5-FU per uso topico sia efficace e ben tollerato per il trattamento dei condilomi vaginali (2). Krebs ha studiato anche l’eventuale trattamento profilattico con il 5-FU al 5%. In questo  gruppo di 90 pazienti che erano state sottoposte a trattamento per i condilomi acuminati con una o più modalità, tale  Autore ha confrontato il tasso di recidiva in un gruppo di pazienti trattate con una singola dose di crema di 5-FU al 5% due volte la settimana, applicata in vagina e/o nella vulva per almeno 6 mesi, con un gruppo non sottoposto ad alcun trattamento. Sei pazienti (13%) sottoposte a profilassi  con 5-FU e 17 pazienti (38%) senza alcun trattamento svilupparono lesioni recidivanti. Questi dati sono risultati significativi. La terapia di mantenimento risultava più efficace nelle pazienti con lesioni multiple, con interessamento di più distretti e con sistema immunitario depresso. La Food and Drug Administration (FDA) non ha ancora approvato l’impiego del 5-FU crema al 5% per tale uso, tuttavia, alla luce di questi studi, sembra essere una valida alternativa terapeutica per i casi più problematici.
• Interferone: Trattamento combinato Interferone + Timopentina:  beta interferone (Frone) 3 milioni UI/die  per 7 giorni; Frone 3 milioni UI a gg aa per 21 gg +   timopentina  (Sintomodulina) 50 mg (1 ml) sottocute una fiala a giorni alterni per 4 settimane. Attualmente l’interferone non è considerato una buona scelta terapeutica a causa della relativa bassa efficacia, dell’alta incidenza di tossicità e dell’alto costo. E’ ritenuto poco più attivo del semplice follow-up (1). Gli interferoni sono proteine antivirali che si trovano normalmente nella maggior parte delle cellule. Tali sostanze vengono prodotte in risposta alle infezioni virali e determinano inibizione della replicazione virale. Attualmente è disponibile in commercio l’interferone alfa 2b prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. L’Intron A (Schering) è approvato per il trattamento deiVaccini anti-HPV
• 1 milione di UI di Intron A tre volte la settimana per tre settimane. Nel 53% delle pazienti trattate si ebbe una  completa scomparsa delle lesioni contro il 14% del gruppo trattato con placebo. Altri studi ne sono seguiti compreso un recente lavoro di Welander et. Al. dove riportano un 43,8% di scomparsa di lesioni contro il 14,3% delle pazienti trattati con placebo. Gli effetti avversi sono febbre, freddo, mialgia ed astenia. Inoltre alcune pazienti lamentano dolore al momento dell’iniezione. Questi studi hanno preso in esame pazienti con 3-5 lesioni condilomatose. Come noto alla maggior parte dei clinici, in molti casi vi é un numero superiore di lesioni. Per un numero di lesioni maggiori si può intensificare la dose con accentuazione degli effetti collaterali. Questo è un campo in evoluzione di cui attualmente intravediamo solo l’inizio. 
• Imiquimod (Aldara^® crema in bustine monodose per uso cutaneo):  immunomodulatore della risposta individuale per i condilomi esterni. 

Vaccino quadrivalente   anti-HPV  tipi 6,11,16,18: Gardasil^® sospensione iniettabile im preriempita 0.5 ml; Cervarix^® fl pre-riempite:  contengono proteine “L1” purificate per i tipi 16 e 18 di HPV. prodotte con “tecnologia del DNA ricombinante”, ossia vengono ottenute da una cellula che ha ricevuto un DNA che la rende capace di generare le proteine L1. Le proteine vengono raccolte in “particelle virus-simili”. Quando una paziente riceve il vaccino, il sistema immunitario produce anticorpi contro le proteine L1. Gli anticorpi aiutano a distruggere il virus. Inoltre, n seguito alla vaccinazione, il sistema immunitario è in grado di produrre anticorpi più rapidamente in caso di esposizione ai virus reali.

Nel 2017 anche in Italia è stato introdotto il vaccino anti-HPV 9-valente (Gardasil-9^®)  che contiene cioè proteine L1 ricombinanti contro i 9 tipi di HPV più diffusi e pericolosi (HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58). 

 La vaccinazione anti-HPV è effettuata gratuitamente dal SSN italiano dal 2008 (primo paese europeo)  per ragazzi e ragazze di 11-12  anni. La sicurezza e l’efficacia di Gardasil in bambine di età inferiore ai 9 anni non è stata stabilita mentre diminuisce per le ragazze di età >12 anni e soprattutto in quelle già esposte a contatto con ceppi di HPV.  Il vaccino è indicato anche per le donne fino ai 45 anni e i maschi che possono acquistare il farmaco in farmacia.  Si somministra in tre dosi (0-2-6 mesi) mediante iniezioni intramuscolari. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l’area anterolaterale superiore della coscia.

 I vaccini attualmente in commercio garantiscono una protezione pari al 91%  dall’infezione di HPV tipo 6, 11 (responsabili della maggior parte delle condilomatosi), e tipo 16 e 18 (i più frequentemente riscontrati in casi ca. cervicale). La durata della protezione conferita non è attualmente nota. Un’efficacia protettiva al 91% è stata osservata per un periodo di 4-5 anni dopo il completamento del ciclo di 3 dosi. La non completa protezione è da attribuire sia alla presenza di altri ceppi di virus oltre a quelli coperti dalla vaccinazione e alla possibilità di nuovi  ceppi type-replacement (14).

Controindicazioni: Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil. La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata negli individui affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta. Altri effetti indesiderati più comuni associati a Gardasil e Cervarix (osservati in più di 1 paziente su 10) sono cefalea, mialgia, affaticamento e localmente dolore, arrossamento e gonfiore.

Gardasil e Cervarix sono indicati solo per uso profilattico e non hanno alcuna efficacia su infezioni attive o accertate patologie cliniche da HPV.

In Francia è allarme per il vaccino  Gardasil distribuito dalla Sanofi. Diverse ragazze denunciano di aver contratto delle malattie, come la sclerosi multipla, in seguito all’iniezione del farmaco e sono partite le prime cause legali.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e  gradirei osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli.

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