Clomifene

Ultimo aggiornamento 2021-04-23   18:38:01

Il clomifene citrato (CC) è un antagonista recettoriale degli estrogeni, ma  possiede anche una modesta attività agonista. Si può quindi definire un modulatore selettivo recettoriale (SERM) degli estrogeni. 

Meccanismo d’azione – A livello endometriale  e delle ghiandole mucipare cervicali e vaginali svolge un’azione estrogeno-antagonista. A livello ipotalamico e, in minor misura a livello ipofisario, esercita un’azione antagonista recettoriale degli estrogeni e In tal modo annulla l’effetto feed-back negativo degli estrogeni a livello ipotalamo-ipofisario. In effetti mima una situazione di ipoestrogenemia a livello centrale e di conseguenza induce un’azione feedback positiva sulla secrezione e rilascio di Gn-RH,  FSH e LH (1-5). 

Il farmaco interagisce anche nei processi steroidogenetici a livello ovarico, facilitando la conversione degli androgeni in estrogeni ad opera dell’aromatasi, con il risultato finale del reclutamento, accrescimento e maturazione di un certo numero di follicoli primari: iperstimolazione della crescita follicolare (COH). Perciò non induce direttamente l’ovulazione, ma agisce innescando la cascata fisiologica di eventi che portano all’ovulazione nel corso di un ciclo normale.

È evidente quindi come il CC possa esplicare la sua azione solo in pazienti con un asse ipotalamo-ipofisario integro. È inoltre importante sottolineare come il CC a livello uterino, cervicale e vaginale svolga un’azione anti-estrogenica, ostacolando l’impianto e l’iniziale sviluppo embrionario. Tuttavia vari studi hanno dimostrato una trascurabilità del dato alle dosi generalmente utilizzate in ambito clinico (6-12).

 Struttura chimica: Il citrato di clomifene è un derivato del trifenil-etilen-stilbene.  Enclomifene e Zuclomifene sono gli isomeri (E) e (Z) che compongono il clomifene.

Farmacocinetica del clomifene: il CC somministarto per os, è assorbito per il 90% a livello gastro-enterico, passa nel fegato da dove è riversato parte  in circolo per raggiungere gli organi bersaglio ed in parte è escreto di nuovo nel tratto gastro-enterico. Ha una lunga emivita (5-7 giorni) ed infine è escreto dall’organismo in forma immodificata tramite l’emuntore renale (90%) e con le feci sotto forma di ossido di clomifene.

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Clomifene e iperstimolazione ovarica controllata (COH)  – Il clomifene è il farmaco più utilizzato per la terapia dell’infertilità femminile. Costituisce il farmaco  ideale per l’induzione dell’ovulazione nelle donne anovulatorie PCOS e per l’iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle stesse pazienti PCOS. E’ inoltre il principale presidio terapeutico per la LUF Syndrome.

PROTOCOLLO BASE DI INDUZIONE DI OVULAZIONE CON CLOMIFENE

• CC 50 mg/die dal  3-7° oppure dal 5-9° giorno del ciclo 
• In caso di fallimento, le dosi di CC possono essere aumentate di 50 mg/die nei cicli successivi, fino ad un massimo di 200 mg/die
• HCG 5.000 UI i.m. quando il follicolo maggiore è ≥18 mm
• IUI 36 hours dopo HCG  oppure rapporti programmati in periodo periovulatorio
• HCG 2.000 UI im 6 giorni dopo la prima dose di HCG 
• Progesterone vaginale gel: per 20 giorni dopo l’ovulazione
• Etinil-Estradiolo 0.05 mg(die per os dall’ottavo giorno del ciclo per 5-26   giorni  oppure Estradiolo valerato  2 mg/die (Progynova^® cpr 2 mg).

L’ovulazione avviene 5-10 giorni dopo l’ultima compressa di Clomifene. Il follicolo pre-ovulatorio raggiunge un diametro di 22-24 mm, superiore a quello di un ciclo spontaneo.  

I cicli ovulatori indotti con clomifene citrato  presentano caratteristiche, evidenziabili ecograficamente,  diverse rispetto all’ovulazione presente nei cicli spontanei.

Clomifene e muco cervicale – A livello della cervice uterina, il CC  esercita un’azione antiestrogenica, negativa per l’outcome gravidico. Gli estrogeni inducono la secrezione di grandi quantità di muco chiaro e  filante da parte delle ghiandole cervicali  mentre il CC, come il progesterone, inibisce l’attività secretoria delle ghiandole cervicali.

Per contrastare  questo effetto collaterale negativo fu introdotta una supplementazione con estrogeni   esogeni: 2-4 mg/die dal 3° giorno di somministrazione di clomifene per  5-25 giorni monitorando le caratteristiche della cervice uterina e del muco cervicale esaminato al M.O. (fern-test e  spinbarkeit).

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  da

1. esame, espresso in numeri da 0 a 3, della quantità di muco cervicale,
2. grado di beanza dell’orificio uterino esterno
3. Fern-test: Una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire”, aspira il muco cervicale e lo deposita su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservato al M.O.. In fase pre-ovulatoria e con buoni livelli di estradiolo si osservano delle formazioni “a foglia di felce” da cui il nome “fern-test” e dovute alla cristallizzazione dei sali di NaCl contenuti nel muco. La complessità delle ramificazioni, 1-2-3-4° tipo,  è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.
4. SPINNBARKEIT: misura dell’estensibilità del muco cervicale.   La quantità del muco cervicale è valutata empiricamente. Il muco cervicale viene stirato all’esterno con una bacchetta di polietilene fino a chè non si rompe (spinbarkeit): il grado di resistenza viene espresso in numeri. Prima dell’ovulazione lo spinnbarkeit raggiunge la lunghezza di 10-13 mm.

Punteggio cervicale sec. Insler: 0-3:  insufficiente maturazione follicolare; 10-12:  maturazione ottimale. 

La presenza di polvere o di particelle varie sul vetrino può impedire il fenomeno della cristallizzazione. La persistenza della cristallizzazione nella seconda metà del ciclo può essere dovuta a mancanza di ovulazione o a deficit del corpo luteo. 

Prodotti commerciali contenenti clomifene: Clomid^® e Serofene^® cpr 50 mg.  Il Clomid^®  contiene lattosio pertanto risulta controindicato in pazienti affetti da intolleranza al galattosio, deficit enzimatico di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio. Inoltre potrebbero comparire effetti collaterali a carico dell’apparato visivo, annebbiamenti ed opacizzazione che potrebbe render pericolosa la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari.

Clomifene citrato e L-Carnitina nel trattamento dell’oligo-astenospermia: Il trattamento con clomifene citrato e L- carnitina si è rivelato un passo sicuro ed efficace nel  trattamento dell’infertilità maschile idiopatica, aumentando numero e motilità degli spermatozoi (34).

References list:

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dr. Enzo Volpicelli