Iperstimolazione ovarica in pazienti normoresponders

Normoresponders si definiscono quelle pazienti che presentano un eccellente risposta di crescita follicolare multipla (CFM) a tutti i protocolli di stimolazione ovarica controllata (COH) nei programmi FIV. Esse rappresentano l’80% circa delle pazienti FIV.

Caratteristiche delle pazienti normoresponder:

• età <35 anni
• FSH <10 mUI/ml al 3° giorno del ciclo
• BMI 20-30

Per queste pazienti tutti i protocolli producono buoni in termini di crescita follicolare multipla (CFM) ma è sempre utile personalizzare il protocollo di stimolazione ovarica tenendo conto dell’età, BMI e situazione ormonale di base (1,2). Per le pazienti più giovani normoresponder l’attenzione è rivolta ad utilizzare protocolli semplificati e soft che prevedono una stimolazione meno invasiva, meno distress e costi  (3).

1) Singola iniezione di Corifollitropina alfa (SCH 900962, Elonva^® fl 100 o 150 µg in 0.5 ml per iniezione sottocutanea preferibilmente in zona addominale): una singola dose di 100 µg per donne <60 Kg e 150 µg in donne >60 Kg produce una stimolazione ovarica simile a quella ottenuta con r-FSH 150 UI/die somministrato per 7 giorni. Dal 5-7° giorno è consigliata la somministrazione  di Gn-RH antagonista (Cetrotide^®, Orgalutran^® fl 0.25 mg) per bloccare un eventuale surge precoce di LH. Lo stesso risultato si può ottenere utilizzando un analogo del Gn-RH long-acting (Gonapeptyl^®, Decapeptyl^® o Enantone^®  fl 3,75 mg), da somministrare in fase luteale tardiva del ciclo precedente a quello della stimolazione, o ancora con analoghi in preparazione fast (Enantone^® die fl, Decapeptyl^® 0.1 mg fl) da somministrare tutti i giorni dal 1° giorno di stimolazione o ancora Suprefact^® spray nasale (1 buff per narice x 4 volte al dì da somministrare dal 1° giorno di stimolazione).

. E’ la prima gonadotropina a lunga durata immessa in commercio a livello mondiale, approvata dalla EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) nel 2010. Il trattamento con Elonva non è eccessivamente costoso (una fiala da 100 µg per 7 gg di stimolazione costa € 641,82) incontra la compliance della paziente e si presta ad una comoda programmazione evitando che il week-end diventi lavorativo. Qualche perplessità negli operatori che considerano essenziale non il week-end libero ma la personalizzazione del protocollo di stimolazione.

2) Single daily injection antagonist protocol: 

• r-FSH 300 UI + HMG 75 UI/die insieme in una singola iniezione
• Gn-RH antagonist depot 3 mg in singola dose (single shot): produce un blocco del surge dell’LH per 96 ore. Se sono necessarie ulteriori dosi di antagonista si iniettano ulteriori 0.25 mg/die
• HCG 10.000 UI quando almeno due follicoli raggiungono i 18  mm (9,10).

E’ un protocollo maneggevole, sicuro, semplice e con buoni risultati in pazienti selezionate; però il numero di ovociti  e le percentuali di gravidanza sembrano essere inferiori ai protocolli che utilizzano l’agonista (long protocol e microflare protocol).

3) Unstimulated IVF: la prima gravidanza a termine fu ottenuta da Steptoe e Edwards nel 1978 da un ciclo naturale, non stimolato (3). Successivamente il ciclo naturale fu abbandonato a favore di cicli con iperstimolazione ovarica controllata (COH) allo scopo di ottenere un maggior numero di ovociti. Nel ciclo naturale la  crescita follicolare non è stimolata ma, dall’8-9° giorno del ciclo, si esegue semplicemente il dosaggio sierico di Estradiolo ed LH e la scansione ecografica transvaginale per valutare la crescita follicolare, la morfologia e il diametro del thickness endometriale (misurato in sezione longitudinale nel punto di maggiore ampiezza). Iniezione di HCG 5.000 UI quando il follicolo raggiunge i 16-18 mm di diametro medio e Pick-up dopo 33-36 ore (4-7). Se il follicolo è giunto a maturazione ma si rende necessario rinviare di qualche giorno il pick-up, si somministra indometacina (Indoxen^® supp 50 mg, Indocid^® cps 25 mg, cpr SR 75 mg) 150 mg/die fino al giorno dell’iniezione di HCG (8).

Questo protocollo raccoglie la compliance della paziente, è di minor costo (-25%), rispetto a tutti gli altri protocolli di CFM e  presenta  minor rischio di aneupolidie embrionali (9),  nessun rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) e non disturba la maturazione endometriale (10). Questi vantaggi compensano una diminuzione delle percentuali di gravidanza  clinica del 30% rispetto ai protocolli standard (4-6). Campbell e Coll. (2001) riportano percentuali di gravidanza clinica 46% e live birth del 32% dopo 4 cicli di unstimulated IVF (7). Allo stato attuale i trattamenti con questo protocollo non superano l’1% di tutti i cicli FIV perchè scarso è il gruppo di pazienti normoresponders e di età <35 anni che si presenta ad un centro FIV e molto grande è l’attesa di avere tra le braccia un proprio bimbo.

4) Ciclo naturale modificato:  somministrazione di r-FSH (Puregon, Gonal F fl) 75 UI/die e antagonista (Cetrotide, Orgalutran fl) 0.25 mg/die dal giorno in cui il follicolo dominante raggiunge i 14 mm e fino a che questo raggiunga il diametro medio di 18 mm. HCG 5.000 UI in quel giorno e pick-up dopo 33 ore.

5) Mild Protocol: Clomifene citrato 100 mg/die dal 3° al 7° giorno del ciclo. r-FSH 150 UI dal 9° giorno del ciclo e fino a che almeno 2 follicoli raggiungano il diametro medio di 18 mm quando si somministra HCG 10.000 UI im/sc. Pick-up dopo 33 ore. In caso di E2 >150 pg/follicolo terziario è opportuno somministrare antagonista 0.25 mg/die fino a riportare l’estradiolo a livelli normali oppure fino al giorno del pick-up.

6) Agonist long protocol and stimulation step-down: è il protocollo “gold standard per le pazienti normoresponders (e per le high-responders): si somministra il Gn-RH-a in formulazione depot (Decapeptyl, Gonapeptyl, Enantone fl 3,75 mg) al 21° giorno del ciclo precedente. La CFM è ottenuta mediante somministrazione di  r-FSH 225 UI al 2° e 3° giorno; r-FSH a scalare di 50-75 UI al giorno fino a 50 UI/die in correlazione con la crescita follicolare ed i valori sierici di E₂. Il trattamento dura circa 20 gg. La desensibilizzazione è mantenuta per molti giorni, permettendo quindi una gestione razionale della stimolazione farmacologica. La soppressione del picco dell’LH è più efficace, anche se ciò comporta un numero di fiale maggiore. Con tale protocollo vengono eliminate tutte le interferenze della quota endogena di FSH ed LH; permette, inoltre, una sincronizzazione dei cicli di ICFM di diverse pazienti, potendo iniziare la somministrazione di gonadotropine con una certa elasticità.

Durante il periodo di stimolazione ovarica si raccomanda di non fumare, di seguire una dieta equilibrata, di non svolgere attività fisica o lavorativa troppo pesante. Una volta iniziato il trattamento e, se possibile, ancor prima si raccomanda alle pazienti di iniziare l’assunzione giornaliera di acido folico per la prevenzione della spina bifida fetale.

Quest’ultimo protocollo è il più utilizzato e permette di ottenere un maggior numero di ovociti maturi e maggiori prcentuali di gravidanza rispetto ai precedenti ma presenta costi, stress e maggiori quantità di gonadotropine (v. tab. 1).

LH-added

COH e rischio di cancro: il pick-up ovocitario ed i farmaci utilizzati per iperstimolazione ovarica controllata (COH) fanno salire i livelli di estradiolo e progesterone che hanno sicuramente un ruolo nello sviluppo di neoplasie ormono-sensibili di mammella, endometrio, ovaio, tiroide e il melanoma. Dai più recenti studi multicentrici è emerso un rischio leggermente accresciuto di cancro al seno fra le pazienti che avevano seguito 12 o più cicli di clomifene citrato (26-40), mentre le gonadotropine, oggi più comunemente impiegate nella stimolazione ovarica, non sono state associate ad alcun rischio (41). Infine, è da ricordare che la stessa infertilità costituisce di per se stessa un fattore di rischio per il cancro mammario, endometriale ed ovarico.

References list:

1.  Arslan MA, Bocca S, Mirkin S, Barroso G, Stadtmauer L, Oehninger S: “Controlled ovarian hyperstimulation protocols for in vitro fertilization: two decades of experience after the birth of Elizabeth Carr” Fertil Steril 2005;84,3: 555-569
2. Suheil J. Muasher, Rony T. Abdallah, Ziad R. Hubayter: “Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization” Fertil Steril 2006; 86,2:267-273
3. Steptoe PC and Edwards RG: “Letters to Editor”. Lancet 1978;9:366.
4. Gordon JD, Dimattina M, Reh A, et al.: ” Utilization and success rates of unstimulated in vitro fertilization in the United States: an analysis of the Society for Assisted Reproductive Technology database”. Fertil Steril. 2013 Apr 13.
5. Bendikson K. Natural cycle IVF: today and tomorrow. April 14, 2010. Available at: http://uscfertility.org/blog/post/213-natural-cycle-ivf-today-and-tomorrow. Accessed July 31, 2013.
6. Nargund G, Waterstone J, Martin Bland J, Philips Z, Parsons J and Campbell S: “Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulatde) IVF Cycles”. Human Reprod  2001;16,2:259-262.
7. Gordon JD, DiMattina M, Reh A, Botes A, Celia G, Payson M.: “Utilization and success rates of unstimulated in vitro fertilization in the United States: an analysis of the Society for Assisted Reproductive Technology database”. Fertil Steril. 2013 Aug;100(2):392-5.
8. Nargund G and Wei CC: “Successful planed delay of ovulation for one week with indomethacin”. J. Assisted Reprod Genet 1996;13:683-684
9. Boostarfar R, Tourgeman D, Feinman M: “Patient Friendly IVF- A Gonadotropin stimulation protocol of 10-injection total”. Fertil Steril 2007;87,suppl 2:S14.
10. Schell V, Zbella E, Hummel W, Khan N, Perloe M, Webster B: “Evaluation of QD vs. BID dosing of Gonadotropins in patients undergoing  IVF”. Fertil Steril 2007;87,suppl 2:S23.
11. Munné S, Magli C, Adler A et al: “Treatment-related chromosome abnormalities in human embryos”. Hum Reprod 1997;12:780-784.
12. Paulson RJ, Sauer MV, and Lobo RA.: “Embryo implantation in vitro fertilization: importance of endometrial receptivity”. Fertil Steril 1990;53:870-874
13. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P: “Progesterone for the luteal support of ART: clinical options”. Human Reprod 2000; 15,S1:129-148
14. Garcia-Velasco JA, Bennink HJ, Epifanio R, Escudero E, Pellicer A, Simón C. : “High-dose recombinant LH add-back strategy using high-dose GnRH antagonist is an innovative protocol compared with standard GnRH antagonist”. Reprod Biomed Online. 2011 Feb; 22 Suppl 1:S52-9. 
15. ASRM Practice Committee: “Progesterone supplementation during the luteal phaseand in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin”. Fertil Steril 2008;89,4:789-792.
16. Costabile L. et al.: “Il progesterone: l’ormone della gravidanza per la gravidanza”; Verducci Editore, 1999, pag.12.
17. Chantilis S. J. Et al.: Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. Vol. 72 n.5, Nov. 1999.
18. Damario M.A.: Crinone 8% vaginal progesterone gel results in lower embryonic implantation efficiency after in vitro fertilization-embrio transfer. Fertil. Steril. Vol. 72 n. 5 Nov. 1999.
19. Devoroey P. et al.: “La progesterone micronisée est la methode de choix pour la supplementation luteale au cours des cycles stimulées par agonistes de la LHRH”. Contracept Fertil Sex 19 : 597-600, 1991.
20. Miles RA et al: “Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after admnistration by intramuscolar and vaginal routes: a comparative study”. Fertil Steril 1994;62:485-490.
21. Yovich JL et al: “Early luteal serum progesterone concentration are higher in pregnancy cycles”. Fertil Steril 1985;44:185-189.
22. Carmichael SL et al: “Maternal progestin intake and risk of hypospadias”. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:957
23. Ziad R. Hubayter: “luteal supplementation in in vitro fertilization: more question than answers”. Fertil Steril 2008; 89,4:749758.
24. Martinez F: “ Human Corionic Gonadotropin and intravaginal natural progesterone are equally effective for luteal phase support in IVF”. Gynecol Endocrinol 2000; 14:316-320.
25. Belaisch-Allart J et al: “ JL et al: “The effect of HCG supplementation after combined Gn-RH agonist/HMG treatment  in an IVF programme”. Human Reprod 1990;5:163-166
26. F.E. van Leeuwen et al: “Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort”. Human Repr 2011;0 (0):1-10
27. Atlas M, Menczer J.:  “Massive hyperstimulation and borderline carcinoma of the ovary. A possible association”. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61:261– 263.
28. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE, Westhoff CL.: “Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs”. Obstet Gynecol 2004;103:1194– 1203.
29. Brinton LA, Moghissi KS, Scoccia B, Westhoff CL, Lamb EJ.: “Ovulation induction and cancer risk”. Fertil Steril 2005;83:261– 274.
30. Bristow RE, Karlan BY.: “Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk”. Fertil Steril 1996;66:499– 507.
31. Dos Santos Silva I, Wark PA, McCormack VA, Mayer D, Overton C, Little V, Nieto J, Hardiman P, Davies M, MacLean AB.: “Ovulation-stimulation drugs and cancer risks: a long-term follow-up of a British cohort”. Br J Cancer 2009;100:1824– 1831.
32. Doyle P, Maconochie N, Beral V, Swerdlow AJ, Tan SL. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod 2002; 17:2209– 2213.
33. Fathalla MF. Factors in the causation and incidence of ovarian cancer. Obstet Gynecol Surv 1972;27:751 – 768.
34. Fishel S, Jackson P. Follicular stimulation for high tech pregnancies: are we playing it safe? Br Med J 1989;299:309 – 311.
35. Franceschi S, La Vecchia C, Negri E, Guarneri S, Montella M, Conti E, Parazzini F. Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy.Hum Reprod 1994;9:1673 – 1675.
36. Glasier AF. Clomiphene citrate. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1990;4:491 – 501.
37. Jensen A, Sharif H, Frederiksen K, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: Danish population based cohort study. Br Med J 2009;338:b249.
38. Ka¨lle´n B, Finnstrom O, Lindam A, Nilsson E, Nygren KG, Olausson PO. Malignancies among women who gave birth after in vitro fertilization. Hum Reprod 2011;26:253 – 258.
39. Klip H, Burger CW, de Kraker J, van Leeuwen FE. Risk of cancer in the offspring of women who underwent ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod 2001;16:2451 – 2458.
40. Klip WAJ. Long-term health effects of subfertility treatment. Thesis. Vrije Universiteit, Amsterdam 2002.
41. Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, Chetrit A, Levran D, Lunenfeld B, Mashiach S, Modan B.: “Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization”.  Fertil Steril 2002;77:324– 327