SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator)

Ultimo aggiornamento 06/10/2019   00:15:47

I modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM) sono una classe di farmaci che agiscono sui recettori estrogenici (ER). 

Una caratteristica che distingue i SERM da agonisti e antagonisti ER puri è che la loro azione è diversa nei vari tessuti, cioè hanno la capacità di inibire o stimolare selettivamente l’azione estrogenica in vari tessuti.

I SERMs di prima generazione sono rappresentati principalmente dal clomifene quelli di seconda generazione sono il tamoxifene e il raloxifene. Questi ultimi  hanno effetti positivi sulla mammella, sull’osso e sui lipidi, ma comportano un rischio più elevato per quanto riguarda il tromboembolismo venoso e le vampate di calore. Il clomifene invece è utilizzato per l’induzione dell’ovulazione nei cicli PMA ma soprattutto nelle pazienti PCOS. Nessuno di questi SERM ha mostrato un effetto preventivo sulle fratture non-vertebrali (8-15).

Clomifene (Clomid®, Serofene® cpr 50 mg): SERM di prima generazione.

Tamoxifene (Nolvadex^® cpr 10 e 20 mg), introdotto in commercio negli anni ’70, è attualmente prescritto per il carcinoma mammario positivo ai recettori estrogeni (ER +). Sul tessuto mammario, il tamoxifene agisce come un antagonista dei recettori  estrogenici. Nel tessuto osseo, il TMX agisce come un agonista, essendo in grado di mantenere la densità minerale ossea (BMD) nelle donne in postmenopausa. Come tale, il TMX è stato anche considerato per il trattamento dell’osteoporosi; tuttavia, sull’endometrio il tamoxifene può agire da agonista recettoriale per gli estrogeni con rischio di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio e per tale motivo non si utilizza per l’osteoporosi [2].

Raloxifene (Optruma®, Evista® cpr 60 mg): farmaco SERMs di seconda generazione. A differenza del tamoxifene, esercita azione antagonista anche sull’endometrio. Approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell’osteoporosi, utilizzato anche per la terapia della fibromatosi uterina, sindrome climaterica, Sindrome premestruale.

Bazedoxifene: SERM di terza generazione, ha effetti simili al  raloxifene.

Mecanismo d’azione dei SERMs: Il recettore degli estrogeni ha due subunità (catene α e β) e i SERMs interagiscono con una di queste subunità e da questa interazione viene a crearsi un certo livello di specificità del sito di destinazione e specificità tissutale per l’azione SERM [2]. Questo comportamento differenziale dei SERM dipende dall’eliminazione di varie proprietà di segnalazione dal recettore dell’estrogeno che è tessuto specifico, e tali effetti hanno profondi effetti fisiologici e non sono dettati a livello del DNA [3].

Per quanto riguarda la demineralizzazione ossea e l’osteoporosi, l’azione dei SERMs sui recettori degli estrogeni è esercitata mediante la modulazione down-modulante dell’attività degli osteoclasti grazie ad un fattore di crescita trasformante-β-dipendente (transforming growth factor-β3-dependent) e mediante riduzione del riassorbimento osseo (4-7).

I risultati degli studi sulla terapia ormonale (HRT) ne hanno modificato la percezione dei rischi e benefici. I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERMs) rappresentano un’alternativa all’HRT. Ogni SERM stimola e blocca diversi geni con diverse risposte biologiche (8-16).

Attualmente esiste una terza generazione di SERMs: bazedoxifene, lasofoxifene e ospemifene (Senshio^® cpr 60 mg) . Un nuovo concetto, il complesso tessuto-selettivo degli estrogeni (TSEC), ha il potenziale per dimostrare i benefici dei SERMs con i benefici addizionali degli estrogeni. C’è ancora molta strada da fare per il SERM ideale, ma i nuovi SERMS rappresentano qualcosa di interessante per il recente trattamento della menopausa (16-29).

References:

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8. Nelson ER, Wardell SE, McDonnell DP. The molecular mechanisms underlying the pharmacological actions of estrogens, SERMs and oxysterols: implications for the treatment and prevention of osteoporosis. Bone. 2013;53:42–50. 
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