Progesterone

Ultimo aggiornamento 13/10/2023

Il progesterone è uno steroide endogeno isolato nel 1934. Dal punto di vista della struttura chimica costituisce un derivato del pregnano, idrocarburo saturo a 21 atomi di carbonio e perciò detto anche 4-pregnen-3,20-dione. La sua formula chimica è C₂₁H₃₀O_{2. Si ritrova coinvolto nella fisiopatologia del ciclo mestruale, della gravidanza, dell’embriogenesi e svolge un ruolo importante in numerose altre funzioni.} 

Il progesterone (P4) è secreto dall’ovaio e dalla corteccia surrenalica per tutta la durata del ciclo mestruale.  Durante la fase follicolare fino all’ovulazione ciascuna delle due ghiandole partecipa in parti uguali alla produzione totale, che è di circa 0,5 mg/die, e determina concentrazioni plasmatiche pari a 0,2 ng/ml in media.  Una quota minima proviene invece dalla conversione periferica del pregnenolone.

Durante il ciclo mestruale, le concentrazioni sieriche di progesterone presentano una curva variabile con una doppia punta: aumentano in concomitanza con il picco di LH, diminuiscono nell’immediato post-ovulatorio per poi risalire e raggiungere il massimo picco (12-50 ng/ml) in fase middle-luteale. Nella tarda fase luteale si verifica una progressiva diminuzione fino a 0,8-0,15 ng/ml (2).

 La secrezione in fase luteale avviene in modalità pulsatile (ogni 60-90 minuti) in sincronia con i pulses di LH. Tuttavia la secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti un certo numero di picchi secretori di progesterone(ma anche di estradiolo) non sono preceduti da picchi di gonadotropine. Inoltre, il corpo luteo se espiantato e coltivato in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile.

Il 20-30% del progesterone viene eliminato per via urinaria, sotto forma di pregnandiolo in quantità fino a 1 mg al giorno nella fase follicolare, per poi raggiungere un plateau di 3-6 mg al dì in fase medio-luteale e quindi ridiscendere lentamente fino al primo giorno del flusso mestruale (graf. 1).

Secrezione del progesterone nel corpo luteo: Il corpo luteo umano è composto da due tipi di cellule steroido-secernenti: le grandi cellule luteiniche e le piccole cellule luteiniche.

Le grandi cellule luteiniche della granulosa occupano il centro del follicolo e sono stimolate dall’FSH a produrre estrogeni mediante l’aromatizzazione dei precursori androgeni provenienti sia da produzione propria che dalle adiacenti piccole cellule luteiniche.

Le piccole cellule luteiniche, di derivazione tecale, occupano la zona più esterna del corpo luteo. Sotto il controllo dell’LH producono progesterone ed androgeni che in parte vengono secreti ed in parte rappresentano il substrato per la trasformazione in estrogeni ad opera dell’aromatasi delle grandi cellule luteiniche.

 Il progesterone viene secreto anche dal corpo luteo ovarico durante le prime dieci settimane di gravidanza e dalla placenta dopo la decima settimana di gestazione.

Controllo centrale della secrezione ciclica di progesterone

• LH: l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del Gn-RH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene.
• FSH: L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.
• Prolattina: Il ruolo della prolattina nel controllo della funzione luteinica non è stata ancora chiaramente stabilito; infatti, a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevati  è luteolitica. La bromocriptina aumenta la secrezione di progesterone in donne  con insufficienza luteinica.

Controllo intragonadico della secrezione ciclica di progesterone

• Estrogeni: Alti livelli di estrogeni in fase luteinica hanno un’azione luteolitica; ciò spiega l’elevata percentuale di aborti nei cicli di COH e soprattutto nelle OHSS dove i tassi di E2 sono generalmente molto alti.
• Androgeni: Per quanto riguarda gli androgeni un’azione diretta di questi sulla steroidogenesi luteale non è stata finora dimostrata.
• Ossitocina: Questo mediatore chimico è stato trovato nelle grandi cellule luteiniche, in concentrazione maggiore rispetto alla circolazione generale. Inoltre, si è osservato che i livelli ematici dell’ormone calano rapidamente dopo la lutectomia ed è stata dimostrata l’espressione genica per l’ossitocina in corpi lutei umani. Tutto ciò porta a ritenere che questo mediatore sia prodotto e secreto dalle cellule luteali.   Le concentrazioni tissutali di ossitocina nel corpo luteo aumentano significativamente dalla fase luteale precoce alla fase medioluteale, per poi calare nella fase luteale tardiva, in stretto parallelo con i livelli plasmatici di progesterone.  Recenti studi in vivo sull’effetto diretto della somministrazione locale di ossitocina nel corpo luteo umano indicano un ruolo luteolitico dell’ormone, probabilmente  mediato dalla sintesi di PGF2a.
• Eicosanoidi: come è stato dimostrato con studi in vitro ed in vivo. La somministrazione intraluteale in corso di laparascopia della PGF₂α ha azione luteolitica diretta con accorciamento della fase luteale. La PGE₂, la PGI₂ e la PGD₂ sembrano possedere azione luteotrofica.

 FARMACODINAMICA del PROGESTERONE:

Il progesterone appare dotato essenzialmente di attività progestative,  antiestrogeniche, androgena-antiandrogena, antialdosteronica e antinfiammatoria locale.

 a) ATTIVITA’ PROGESTATIVE:

Le attività progestative hanno la finalità, come da definizione, di permettere il mantenimento della gestazione. Esse, a livello uterino, si traducono essenzialmente in:

1°- azione di trasformazione dell’endometrio da proliferativo a secretivo tramite la trasformazione secretiva degli elementi ghiandolari con accumulo di vacuoli basali nell’epitelio ghiandolare (3), e cambiamento del modello di proteine secrete dalle cellule endometriali (3-5). Queste proteine endometriali forniscono un ambiente idoneo a supportare lo sviluppo embrionale precoce. Il progesterone agisce quindi sull’endometrio come fattore di differenziazione (6). Inoltre l‘aumento del progesterone provoca ina neoangiogenesi che provoca un aumento significativo della vascolarizzazione endometriale. 

Se non avviene l’impianto, i livelli di progesterone diminuiscono, causando la desquamazione dell’endometrio, che porta al sanguinamento a causa della costrizione delle arteriole spirali.  

2°Azione sulla cervice uterina –  Il progesterone provoca un aumento del rivestimento mucoso della cervice, determinando una barriera di inibizione per la penetrazione degli spermatozoi. Le proprietà di una maggiore secrezione di progesterone nel muco forniscono un utilizzo clinicamente rilevante per i contraccettivi progestinici dipendenti. Anche l’ispessimento della mucosa nella cervice da parte del progesterone svolge un ruolo importante nell’immunità innata stabilendo una barriera contro le infezioni e secernendo cellule immunitarie come i leucociti (20).  

2° Durante la fase follicolare, estrogeni inducono la proliferazione delle cellule dell’endometrio mentre la concentrazione elevate di progesterone durante la fase luteale del ciclo riproduttivo inibisce le mitosi endometriali e prevenendo l’iperplasia endometriale e conseguente rischio di ca. endometriale (7). A differenza delle carenze di progesterone, sono motivo di preoccupazione anche patologie legate a quantità eccessive di progesterone, come i tumori delle cellule della granulosa e il cancro al seno. È stato dimostrato che i tumori delle cellule della granulosa secernono alti livelli di estrogeni e progesterone. Questi tumori mostrano anche un’elevata espressione dei recettori degli estrogeni e del progesterone. I tumori delle cellule della granulosa sono associati ai corpi di Call-Exner, che sembrano rappresentare un processo neoplastico di formazione della membrana basale  (15-18).

3° Il progesterone induce quiescenza del miometrio. Questo effetto è ottenuto mediante aumento del potenziale di riposo e la prevenzione di accoppiamento elettrico tra le cellule miometriale (8) e diminuzione dell’assorbimento di calcio extracellulare necessario per la contrazione delle cellule miometriali tramite downregulation espressiva dei geni che codificano le subunità di canali del calcio voltaggio-dipendenti (9,10). Il progesterone inoltre impedisce le contrazioni uterine bloccando la capacità dell’estradiolo di indurre la sintesi dei recettori α-adrenergici (11).

b) ATTIVITA’ ANTIESTROGENICHE: Tali attività si possono compendiare semplicemente citando l’effetto antimitotico del progesterone sulle cellule bersaglio, volto a modulare quello mitotico dell’estradiolo e di tutti gli altri estrogeni (salvo l’estriolo) su tessuti ed organi interessati (utero, ghiandole mammarie, ecc.). Il progesterone raggiunge tale scopo sia contrastando la risintesi dei recettori per gli estrogeni, sia incrementando la sintesi nell’endometrio della 17-ß-deidrogenasi, enzima responsabile della conversione del 17-ß-estradiolo in composti meno attivi. Il progesterone però può esercitare questi effetti, di tipo genomico, solo dopo legame con i suoi specifici recettori e, quindi solo su cellule di organi e tessuti precedentemente preparati dagli estrogeni. Sono gli estrogeni, infatti, ad indurre la sintesi dei recettori del progesterone. Si può notare, pertanto, come l’azione degli estrogeni e quella del progesterone siano finemente integrate fra di loro.

 c) ATTIVITA’ ANDROGENA-ANTIANDROGENA: Le caratteristiche del legame (peraltro poco stabile) del progesterone con il recettore androgenico possono spiegare l’attività androgena-antiandrogena del progesterone. La cinetica recettoriale giustifica, infatti, la funzione di tipo agonista-antagonista del complesso formato dal progesterone col recettore androgenico. In particolari  condizioni di competizione con il testosterone, l’attività del progesterone può, invece, rivelarsi come antiandrogena, dal momento che questo ormone interferisce con l’azione   del testosterone.

  d) ATTIVITA’ ANTIALDOSTERONICA: Il progesterone presenta una buona affinità per il recettore dell’aldosterone e la capacità di inibire l’effetto di questo ormone. La conseguente azione natriuretica del progesterone è stata ormai ben documentata sia nell’animale che nell’uomo ed è  correlabile all’effetto antiipertensivo dell’ormone, evidenziato anche clinicamente.

e) ATTIVITA’ SUL SNC: il progesterone aumenta la temperatura corporea di 0.6°C in corrispondenza con l’ovulazione, aumenta la risposta ventilatoria del centro del respiro all’anidride carbonica e riduce la PCO2 arteriosa e alveolare nella fase luteinica del ciclo mestruale e nel corso della gravidanza. Il progesterone introdotto per via orale esercita un’azione depressiva e ipnotica grazie alla formazione di metaboliti prodotti nel primo passaggio epatico,  come il 5-α-didroprogesterone e l’allopregnanolone, dotati di affinità per i recettori GABAergici del SNC. Durante la gravidanza, l’allopregnanolone e il pregnanolone intervengono a modulare positivamente il ritmo sonno-veglia e nella sedazione e nell’anestesia del feto (26,27). 

Il progesterone può dimostrare effetti neuroprotettivi sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico, influenzando i processi di mielinizzazione e la regolazione della plasticità astrogliale. Inoltre aiuta la sopravvivenza dei neuroni nel contesto di malattie neurodegenerative, come la sclerosi laterale amiotrofica. Questi effetti sono dovuti all’espressione dei recettori del progesterone situati in tutto il sistema nervoso (19).  

f) ATTIVITA’ SUL METABOLISMO: il progesterone aumenta i livelli basali di insulina e il rialzo di insulina in seguito a ingestione di carboidrati.

g) ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA: Il progesterone influenza anche la produzione di mediatori infiammatori, come le cellule T umane all’interno della cavità uterina. Pertanto, una perdita di progesterone porta ad un aumento della contrattilità miometriale insieme ad una diminuzione della capacità di combattere le minacce immunologiche, portando infine ad un rischio più elevato di aborto spontaneo e di parto precoce del feto .

MECCANISMO D’AZIONE DEL PROGESTERONE:

  Lo stimolo ormonale indotto dal progesterone si esplica grazie all’interazione con i suoi specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule interessate. I recettori del progesterone sono presenti come tre isoforme: PR-A, PR-B e PR-C. Dopo essersi legato al recettore, il P  nel citoplasma subirà dimerizzazione e  quindi traslocazione nel nucleo dove potrà legarsi a un filamento di DNA. Il legame del progesterone al DNA all’interno del nucleo consente la successiva regolazione dell’espressione genica.

E’ nozione comune che alcuni organi come l’utero, la ghiandola mammaria e l’ipofisi sono particolarmente ricchi di recettori e sono considerati, pertanto, “organi bersaglio“.

  Recettori per il progesterone sono stati localizzati, però, anche sulla superficie di cellule di molti altri organi e tessuti. E’ noto, inoltre, che la struttura steroidea è comune a differenti classi di ormoni, come: estrogeni, progestinici, androgeni, mineralcorticoidi, glicocorticoidi. Questa comunanza strutturale rende conto del fatto che il progesterone possa interagire con recettori diversi dal proprio, sia pure con affinità ed attività che possono essere diverse, anche di molto, da quelle degli ormoni che ne sono “titolari”.

  Se confrontato con i progestinici di sintesi, il progesterone, parimenti attivo in senso progestativo ed antiestrogenico, presenta notoriamente innegabili vantaggi che si possono così riassumere: mancanza di ripercussioni negative sul piano metabolico, buon effetto natriuretico, differente impatto sul versante androgenico, effetto luteotropo e assenza di attività teratogena. L’inerzia del progesterone sul metabolismo glicidico, lipidico ed emocoagulativo, ampiamente nota, ben si accorda con la somministrazione in associazione con estrogeni, permettendo ad esempio di mantenere inalterata l’azione benefica sul profilo lipidico e, quindi sul piano della patologia cardiovascolare.

Nei maschi, il progesterone facilita la spermiogenesi e la sintesi degli androgeni (21).

   ASSORBIMENTO DEL PROGESTERONE:

Fin dalle prime prove cliniche del progesterone è stata evidenziata una sua scarsa attività biologica dopo somministrazione orale. Tale somministrazione, infatti, permette un buon assorbimento, soprattutto in presenza di cibo,   ma  solo una quantità ridotta di progesterone può raggiungere il circolo periferico a causa della sua rapida e massiccia metabolizzazione nel corso del suo primo passaggio per il fegato. Anche la via parenterale, del resto, si è dimostrata poco adatta al progesterone a causa di un’ampia variabilità di assorbimento o di una fugacità d’azione (via sublinguale). La somministrazione vaginale del progesterone in una idonea formulazione permette, invece di sfruttarne appieno il potenziale farmacodinamico. Tale via, infatti, consente un ottimo assorbimento dell’ormone da parte dell’epitelio vaginale, con livelli ematici che, pur variando con le diverse preparazioni farmaceutiche, sono comunque tali da risultare soddisfacenti sotto il profilo farmacologico e clinico. L’assorbimento transvaginale non sembra presentare, poi, grosse variazioni interindividuali o variazioni in rapporto con lo stato funzionale o fisiopatologico della mucosa vaginale.

  Gli estrogeni sono in grado di intervenire positivamente sull’assorbimento di progesterone, probabilmente grazie ad un meccanismo di trasporto attivo mediato dall’incremento numerico dei recettori per il P dovuto all’azione estrogenica.

  La somministrazione transvaginale del progesterone consente, infine, l’immissione diretta in circolo senza il preventivo passaggio per il fegato (salto del “first pass epatico”) che lo metabolizzerebbe massicciamente, riducendone drasticamente la  biodisponibilità.

  L’utilizzazione di progesterone naturale in cristalli di ridottissime dimensioni (micronizzato) e sotto forma di crema vaginale consente di ottenere rapidamente una concentrazione ematica di ormone che si mantiene su valori elevati per molte ore, per decrescere poi lentamente.

  Un simile risultato si ottiene somministrando solo 100 mg/die di progesterone, corrispondenti a 4 g di crema al 2.5%.

  Tali livelli sierici di progesterone rientrano abbondantemente nel range dei valori propri di una fase luteinica normale, permettendo così di compensare nel modo più naturale e corretto  possibile una secrezione ormonale insufficiente o assente.

 METABOLISMO DEL PROGESTERONE:

  Il progesterone naturale, sia esogeno che endogeno, viene trasformato in una trentina di metaboliti, di cui i principali sono:

• 20-α-deidro-progesterone,
• 17-α-OH-progesterone,
• pregnandiolo 3-α-gluconato.

TOSSICOLOGIA DEL PROGESTERONE: La tossicità acuta del progesterone è notevolmente bassa sia in termini assoluti che in relazione alle quantità fisiologicamente circolanti o alle dosi terapeutiche singole.

Il 17-a-idrossiprogesterone è prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. Data la sua scarsa attività biologica, almeno ai li­velli bassi normalmente presenti in circolo, il suo dosaggio non ha grande importanza diagnostica, tran­ne che nei casi di iperplasia surrenalica congenita con difetto di 21-idrossilasi o di 11-b-idrossilasi caratteriz­zati da un aumento cospicuo dell’ormone e del suo metabolita urinario. Attualmente il comportamento di questo steroide viene valutato sempre più frequentemente nelle pazienti con irsutismo e irre­golarità mestruali o con sindrome dell’ovaio policistico. In alcuni organi bersaglio, come l’ipotalamo e l’ipofisi, il progesterone è metabolizzato a 5-α-idros­siprogesterone che potrebbe essere considerato il mediatore degli effetti del proge­sterone nei tessuti neuroendocrini.

 INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEL PROGESTERONE: viene utilizzato in combinazione con gli estrogeni per la contraccezione ormonale, per ridurre il rischio di cancro uterino o cervicale, nella terapia ormonale sostitutiva (HRT) e nella terapia ormonale femminilizzante. In monoterpia trova indicazione terapeutica negli episodi menometrorragici non di pertinenza oncologica, terapia additiva nei cicli PMA, mastopatia fibrocistica.  Fu prescritto per la prima volta nel 1934.

1.  Terapia ormonale sostitutiva: insieme agli estrogeni, come terapia ormonale sostitutiva della paziente in climaterio.
2. Menometrorragie pre-menopausali: Pazienti in pre-menopausa affette da menometrorragie disfunzionali da iperestrogenismo relativo. A livello endometriale, tale squilibrio endocrino si manifesta con iperplasia di tipo: semplice (26%), cistico (54%) ed adenomatoso senza atipie (20%). Trattamento con progesterone per via vaginale alla dose di 100 mg/die, dal 10° al 25° giorno del ciclo per tre cicli consecutivi.
3. Supplementazione della fase luteale in cicli PMA: da un’analisi di studi effettuati su cicli indotti con gonadotropine o clomifene citrato sembrerebbe evidente che l’induzione della superovulazione, innalzando il tasso sierico degli estrogeni, alteri il rapporto P/E2 che a sua volta  influenza negativamente il processo di maturazione endometriale (Gidley-Baird, 1986).  In particolare risulta che circa il 50% delle biopsie effettuate nella fase luteale dei cicli stimolati mostrano un ritardo significativo della maturazione endometriale a supporto della teoria che prevede la formazione di un corpo luteo inadeguato dopo stimolazione con gonadotropine.  A ciò si deve aggiungere infine che durante l’aspirazione follicolare per il prelievo ovocitario numerose cellule della granulosa vengono asportate, soprattutto in caso di “lavaggio” del follicolo, e sottratte alla funzionalità del corpo luteo. Il progesterone fa diminuire la frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) e rimane l’unica alternativa come supplementazione in caso di alti livelli sierici di E2. Il rapporto P/E2 in fase luteinica è riconosciuto da molti come “marker” del successo terapeutico insieme all’aumento del tasso sierico del P nella fase immediatamente post-ovulatoria. Da altri  AA. invece è messo  in discussione l’utilità di tali parametri per un valutare l’outcome gravidico nei cicli PMA. In caso di utilizzazione degli analoghi è imperativa la supplementazione con P e HCG perchè sembra che gli analoghi abbiano un effetto diretto sulla maturazione delle cellule della granulosa che quindi produrrebbero meno progesterone ed ancora perchè la lunga inattività ipofisaria si ripercuote negativamente sulla fase luteale bloccando per circa 10 giorni dopo l’ovulazione la dismissione di LH necessario per il mantenimento del corpo luteo.  In alcuni casi è stato associato l’uso di E2 valerato (Progynova® cpr 2 mg)  per prevenire la caduta estrogenica al termine della fase luteale e migliorare la percentuale di gravidanza anche se molti altri AA. hanno dimostrato l’inutilità di tale associazione.
4. Mastopatia benigna: La mastopatia benigna (BBD), secondo vari Autori, potrebbe avere alla base un deficit luteinico, ma gli studi non hanno portato finora a risultati conclusivi.  La nodularità mammaria è scomparsa nel 10,3% delle pazienti e si è parzialmente risolta nel 31% dei casi nel gruppo trattato con progesterone. Gli Autori ne concludono che il significativo effetto antalgico dimostrato dal progesterone può dipendere o dalla sua azione  antiedemigena (che si contrappone a quella congestizia degli estrogeni) ovvero dall’effetto natriuretico (per antagonismo verso l’aldosterone).
5. Lichen Sclerosus Vulvare: trattato con progesterone in crema vaginale secondo il seguente schema posologico: 1 g di crema (pari a 25 mg di progesterone) è spalmato tre volte al giorno, per tre settimane, solo sulle zone interessate dal processo distrofico. In seguito si riduce la terapia ad una sola applicazione/die e, quindi, a due applicazioni settimanali, per 6 mesi.
6. Sindrome premestruale: L’analogo del GnRh ha ottenuto in tutti i casi la completa soppressione della sintomatologia, a prezzo del blocco dell’ovulazione nel 100% dei casi, che si è accompagnato nell’80% dei casi a valori di E2 inferiori a 20 pg/ml, accompagnati da amenorrea.  Il progesterone in crema è risultato efficace nel 60% dei casi,   con una funzione luteale che è rimasta normale nel 100% dei casi. Questi risultati dimostrano secondo gli autori, che la soppressione della sintomatologia della SPM non richiede necessariamente uno stato di ipogonadismo, bastando anche il semplice blocco dell’ovulazione. Lo stato di ipogonadismo, infatti, se prolungato può essere causa dei ben noti rischi di iperestrogenismo a livello degli organi bersaglio; a questa situazione si contrappone, invece, la sicurezza di impiego del progesterone naturale somministrato per via vaginale, che merita pertanto una verifica più attenta, con ulteriori studi clinici controllati.
7. Endometriosi: notevole miglioramento. La tollerabilità locale e generale del prodotto è risultata ottima.
8. Depressione post-partum: molto efficace risulta la terapia con allopregnanolone o brexanolone (Zulresso® fl per infusione endovenosa continua per 60 ore una tantum). Il brexanolone è un modulatore allosterico positivo del recettore GABA, il principale bersaglio biologico del neurotrasmettitore inibitorio dell’acido γ-aminobutirrico (GABA). 

Cancro mammario e progesterone –  il ca. mammario spesso viene classificato come positivo al recettore degli estrogeni (ER+) o positivo al recettore del progesterone (PR+) o ER+/PR+. Gli effetti del progesterone, così come degli estrogeni, all’interno del tessuto mammario, sono strettamente correlati alla crescita della ghiandola mammaria. Pertanto, la sovraregolazione di questi recettori all’interno del tessuto mammario può aumentare la proliferazione cellulare nella ghiandola mammaria aumentando il numero di cellule mammarie nella fase G2/M, con conseguente aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno (23). Il progesterone svolge anche un ruolo nell’aumento dei livelli di molecole significative nelle vie di trasduzione del segnale come l’EGFR, aumentando ulteriormente il rischio di sviluppare il cancro al seno a causa della sensibilizzazione di questi processi proliferativi (24). 

Cancro ovarico e progesterone – Il progesterone può avere sia un effetto protettivo che proliferativo sulle cellule ovariche. In termini di neoplasia ovarica, il livello di progesterone è indirettamente correlato, tanto più alto è il livello di progesterone, minore è il rischio di sviluppare il cancro ovarico. Casi come la gravidanza, l’uso di contraccettivi orali e l’allattamento al seno sono tutti collegati ad un aumento dei livelli di progesterone e ad una diminuzione del rischio di cancro ovarico. Al contrario, l’età avanzata, l’inizio precoce delle mestruazioni e i cicli anovulatori sono associati ad un aumento del rischio di sviluppare il cancro ovarico a causa dei bassi livelli di progesterone. L’espressione del recettore del progesterone svolge anche un ruolo nello sviluppo del cancro ovarico. L’espressione del recettore B del progesterone (PR-B) è associata al cancro ovarico in misura maggiore rispetto al recettore A del progesterone PR-A. PR-B agisce tramite un fattore trascrizionale noto come FOXO1, che continua a indurre p21 (24).

Progestinici di sintesi:

  Ben diverse, anche se altrettanto note, sono invece le ripercussioni metaboliche legate all’uso di progestinici di sintesi: ritenzione idrica, alterazione del profilo lipidico con diminuzione del colesterolo-HDL, aumento del plasminogeno, riduzione dell’antitrombina III, iperinsulinismo.

  Quanto detto riguarda soprattutto i derivati del 19-nortestosterone, ad elevata valenza androgenica, ma neanche i derivati del 17-α-OH-progesterone, come il medrossiprogesterone acetato (MAP), possono ritenersi al riparo da simili effetti sfavorevoli.

  Una notevole differenza fra progesterone e progestinici di sintesi può riscontrare anche sul piano dell’attività androgenica, dove al comportamento non univoco, e comunque clinicamente non rilevante del progesterone, già illustrato in precedenza, si contrappone invece un chiaro potere  androgenico dei progestinici sintetici, con rischi di virilizzazione per la donna che ne faccia uso (e per il feto femmina in caso di uso in gravidanza) e possibilità di comparsa degli effetti collaterali di natura metabolica sopra elencati (25).

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 Enzo Volpicelli