Ultimo aggiornamento 2021-08-30 21:38:38

PROLATTINA

La prolattina (PRL) è un ormone, scoperto nel 1928 ma identificata come diversa dal GH solo nel 1970, formato da una catena peptidica di 198 aminoacidi con un peso molecolare di 22 kDA. La sua struttura tridimensionale è composta da quattro eliche antiparallele. Presenta notevoli analogie con la struttura dell’hPL (human

Placental Lactogen) e, soprattutto con l’ormone somatotropo GH (Growth Hormone) perchè i geni che codificano questi tre ormoni risultano dalla duplicazione di un gene ancestrale comune.

Il gene della prolattina é localizzato nel cromosoma 6 (6p22.3) e presenta analogie con i geni per il GH e hPL che sono però localizzati sul cromosoma 17.

MACROPROLATTINE – Esistono tre isoformi di prolattina: la forma monomerica (little prolactin) che rappresenta il 90% della HPRL, la forma dimerica o big-prolattina del peso di 45-50 KDalton che rappresenta il 9% e la forma polimerica detta big-big-prolattina del peso molecolare di 150 kDa che rappresenta l’1% della prolattina sierica; queste due ultime forme corrispondono ad aggregati di molecole di prolattina.

Le molecole di macroprolattina sono costituite da complessi antigene-anticorpo di PRL e immunoglobuline G-antiPRL. La presenza di autoanticorpi anti PRL in soggetti con macroprolattinemia è stata descritta nel 1986 da Sweefong e coll. ed esiste una correlazione lineare tra livelli di PRL e titolo di autoanticorpi anti PRL in soggetti con macroprolattinemia (34).
Le macromolecole di PRL, che si riscontrano circa nel 20% delle risposte dei laboratori clinici, causando spesso problemi nell’interpretazione dei risultati, hanno però una ridotta attività biologica. Infatti le grandi dimensione delle molecole di BigPRL e di BigBigPRL non consentono un rapido passaggio attraverso i capillari, riducendo la possibilità di interagire con i recettori tessutali per la PRL (35).
Inoltre le macroprolattinemie non rispondono all’azione inibitoria della dopamina e della bromocriptina (34). La prevalenza di macroprolattinemia in pazienti con iperprolattinemia varia tra il 15 ed il 45%, ed il rapporto femmine/maschi è di 16:1. Vallette-Kasic in 42 pazienti con macroprolattinemia seguite per almeno 5 anni ha verificato che i livelli di PRL rimangono pressocchè invariati nel tempo (36). Le big-prolattine sembrano aver un effetto stimolante sulle cellule secernenti l’ormone GH (17, 22-25).

SECREZIONE HPRL – La sintesi e secrezione della prolattina comincia dall’ipofisi fetale alla 5^a settimana di vita intrauterina e i suoi livelli nel sangue fetale restano elevati per tutta la vita intrauterina calando drammaticamente subito dopo la nascita. La secrezione della HPRL avviene principalmente dai ribosomi delle cellule

“lattotrope”, acidofile, dell’adenoipofisi da dove la prolattina viene immessa in circolo mediante un processo di esocitosi. Le cellule lattotrope costituiscono il 15-25% delle cellule ipofisarie. La secrezione ha un ritmo pulsatile con 13-14 picchi giornalieri ogni 90 minuti, sincroni con i picchi di LH, probabilmente per azione diretta del Gn-RH sulle cellule lattotrope o mediata da un fattore paracrino prodotto dalle cellule gonadotrope.

L’attivazione secretoria dell’HPRL è esercitata da molte sostanze (serotonina, oppioidi, estrogeni, attività fisica esagerata, stress, angiotensina II, testosterone, etc) mentre l’effetto inibitorio è esercitato quasi esclusivamente dall’ipotalamo mediante la dopamina.. La dopamina ipotalamica agisce sui recettori dopaminici D2 situati sulla superficie delle cellule lattotrope. Inoltre la secrezione prolattinemica è assoggettata ad un controllo paracrino/autocrino delle stesse cellule lattotrope mediante la produzione locale ipofisaria di varie sostanze stimolanti ed inibenti la sintesi della HPRL (ultra short feed-back). La stessa prolattina ipofisaria, inoltre, esercita un ulteriore feed-back-negativo attivando la produzione ipotalamica della dopamina (short feed-back) ed infine anche la prolattina in circolo effettua un feed-back negativo mediante la stimolazione della secrezione di dopamina (long feed-back). La prolattina é l’unico ormone dell’ipofisi anteriore che non viene inibito da un feed-back negativo esercitato da organi periferici.

L’HPRL, nelle donne in età fertile, oltre che nell’adenoipofisi, viene secreta nella placenta, nella decidua e nell’endometrio di tipo secretivo. Il significato della produzione endometriale ed il suo eventuale ruolo nel processo di annidamento dell’embrione non sono per ora conosciuti (1,2,16).

In condizioni fisiologiche il tasso sierico di HPRL ha dei picchi ogni 90 minuti (sincrono con quello dell’LH) e segue un ritmo circadiano con valori massimi durante il sonno REM, corrispondente in genere alle ore 4 del mattino, e valori minimi al risveglio. A livello plasmatico si osserva anche un picco di PRL 45′ dopo un pasto. Valori sierici normali sono in media:

Nelle donne NON in gravidanza: < 25 ng/mL
Nelle donne gravide: 34-386 ng/mL
Negli uomini: < 15 ng/mL

La prolattina circola nel torrente ematico prevalentemente sotto forma libera e solo in minima parte legata ad una proteina HPRL-like prodotta dalle cellule mononucleate spleniche. E’ captata dalla ghiandola mammaria, utero, ovaie, fegato, reni, corteccia surrenalica e isolotti pancreatici.

Infine va ricordato che le concentrazioni della HPRL nel muco cervicale in fase preovulatoria sono 10 volte superiori rispetto a quelle presenti nel sangue circolante.

Il contenuto ipofisario di HPRL é molto basso (100-200 microgrammi), circa 1/100 di quello di GH.

la prolattina ha un’emivita piuttosto breve, 20-30 minuti, ed è rapidamente degradata a livello epatico (75% circa) e renale (25% circa); è eliminata principalmente per via renale.

Effetti biologici della prolattina: due sono i principali organi bersaglio: mammella ed ovaio. Dopo il parto agisce sull’inizio e sul mantenimento della lattazione (galattogenesi e galattopoiesi, rispettivamente). Sull’ovaio esercita un’azione permissiva nei riguardi delle gonadotropine ipofisarie (FSH e LH) per quanto si riferisce all’azione di queste ultime sull’ovaio. Non si conoscono gli effetti sugli altri organi in cui pure è presente.

1. Lattazione– La mammella è l’organo “target” della prolattina che insieme agli estrogeni, progesterone, GH, hPL, insulina, steroidi surrenalici e tiroxina, determina l’iperplasia e l’ipertrofia della ghiandola mammaria ed è responsabile dell’inizio della lattazione e del suo mantenimento. La prolattina si lega ai recettori specifici delle cellule alveolari mammarie ed attiva l’enzima protein-kinase e la biosintesi di numerosi tipi di RNA e conseguentemente la sintesi delle proteine del latte, come la caseina e la lattoalbumina, la produzione di enzimi per la sintesi del lattosio come la galattosiltransferasi e e la N-acetilattosemia sintetasi. Gli acidi grassi e i fosfolipidi hanno anch’essi una produzione più elevata promossa dalla prolattina. L’HPRL, inoltre, potenzia la responsività dei suoi stessi recettori a livello mammario (11). I livelli sierici di HPRL si mantegono elevati nelle prime fasi del travaglio per poi abbassarsi progressivamente fino a raggiungere un minimo a 2 ore prima del parto; nell’immediato post-partum cominciano a risalire, per tornare ad abbassarsi in modo progressivo entro 4-6 settimane. La suzione scatena un meccanismo riflesso autonomo “milk let-down reflex” o “milk ejection reflex” consistente nel rilascio di ossitocina da parte della neuroipofisi; che provoca la eiezione del latte grazie alla contrazione delle miocellule perialveolari mammarie. La suzione dei capezzoli inoltre incrementa la secrezione dell’HPRL dall’ipofisi anteriore e quindi la prosecuzione della lattazione (21).

2. endocrinologia della riproduzione: le alterazioni riscontrate nel corso di stati ipo/iperprolattininemici dimostrano con certezza che la prolattina svolge un ruolo importante nella fisiopatologia della riproduzione. Durante il ciclo mestruale i livelli sierici di HPRL (range di normalità: 5-20 ng/ml) presentano variazioni, anche se non molto pronunciate e sopra specificate; tassi più elevati si riscontrano a metà ciclo e durante la fase luteale. Per quanto riguarda l’azione della prolattina nella steroidogenesi ovarica sembra che minime quantità di questo ormone siano indispensabili per assicurare la maturazione follicolare e, soprattutto, la formazione ed il mantenimento del corpo luteo. La presenza di quantità fisiologiche di prolattina nel corpo luteo é essenziale per la produzione del progesterone (perciò la prolattina è chiamata anche ormone luteotropo, LTH).

Al contrario una iperprolattinemia induce innanzitutto un’insufficienza del corpo luteo e conseguentemente LDP, oligo-amenorrea, anovulazione, isterometria inferiore alla norma, iperecogenicità del parenchima uterino, IUS sottile, ovaie ipoplasiche e ad ecostruttura piatta, ACF inferiore alla norma; molto rara la presenza di idrometra (12,13,37-42).

Il meccanismo con cui si realizza l’effetto luteolitico sembra ricondursi essenzialmente ad attivazione dopaminergica e conseguente riduzione e blocco del rilascio di Gn-RH e quindi riduzione e blocco della secrezione ipofisaria di gonadotropine (20).

EZIOLOGIA DELLA IPERPROLATTINEMIA: l’iperprolattinemia può avere cause fisiologiche, farmacologiche e patologiche.

a) condizioni fisiologiche: che possono determinare un aumento di produzione di prolattina da parte dell’ipofisi rientrano il sonno, la gravidanza, la suzione del capezzolo, l’orgasmo, l’esercizio fisico e lo stress. Diete iperproteiche ricche di arginina, tirosina e triptofano stimolano la secrezione di HPRL.

b) cause patologiche che più frequentemente determinano un’eccessiva e persistente secrezione di prolattina, vanno menzionati gli adenomi ipofisari prolattino-secernenti (prolattinomi). Anche i tumori ipotalamici e le patologie infiltrative della regione ipotalamo-ipofisaria possono essere causa di iperprolattinemia. Altre cause comprendono l’ipotiroidismo, l’insufficienza renale cronica, la cirrosi epatica, leiomiomi, e le lesioni della regione toraco-mammaria. L’iperprolattinemia si riscontra, inoltre, in altre patologie di ambito endocrinologico (come l’acromegalia e l’obesità) o ginecologico (sindrome dell’ovaio policistico, PCOS).

c) Farmaci – Valori elevati di prolattina possono essere indotti, infine, dall’assunzione di determinati farmaci (iperprolattinemia iatrogena), soprattutto:

Antipertensivi, antagonisti della dopamina (α-metil-dopa, Aldomet®): agiscono impedendo l’attività della L-dopa-decarbossilasi che catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina,
antidepressivi e tranquillanti come le Benzodiazepine, fenotiazine, butirrofenoni, ecc..
Anche i contraccettivi orali estroprogestinici possono indurre aumenti di prolattina.

3. funzione sessuale: La prolattina contribuisce al senso di soddisfazione dopo l’atto sessuale. Ma, sia nell’uomo che nella donna, l’iperprolattinemia si accompagna ad alterazioni della funzione sessuale, che consistono principalmente in una riduzione o nella perdita della libido, che nella donna si associa a frigidità. Sulle cellule del Leydig ha un’azione depressiva riducendo la sintesi del testosterone, della potenza erettiva e della libido. La normalizzazione dei livelli di PRL é seguita per lo più da un notevole miglioramento del comportamento sessuale (15). La ginecomastia nel maschio fa sempre sospettare un’iperprolattinemia.

4. In ambito sportivo l’analisi della prolattina nel sangue viene spesso incrociata con quella dei cosiddetti “ormoni dello stress” come cortisolo ed ACTH. Si è infatti visto che la secrezione di questo ormone aumenta considerevolmente dopo esercizio fisico estenuante. Si ipotizza quindi che alte concentrazione di prolattina siano correlate a superallenamento in cui, a causa degli eccessivi allenamenti ed impegni agonistici, l’organismo non risponde adeguatamente agli stimoli allenanti e tende ad abbassare sempre più il proprio livello prestativo. Nell’atleta di sesso femminile un eccesso di prolattina è, insieme ad altri ormoni, responsabile di diminuzione di volume dell’utero, aumento di volume delle mammelle, galattorrea, mastodinia, cefalea, osteoporosi, inibizione del picco LH, amenorrea anovulatoria, obesità, resistenza all’insulina, PCOS, frigidità sessuale.

5. Durante la gravidanza, a partire dal primo trimestre, le concentrazioni della HPRL si elevano parallelamente a quelle degli estrogeni (7), fino a r

aggiungere, a termine di gravidanza, livelli 10 volte superiori a quelli presenti in una donna non gravida (tab. 1).

L’iperprolattinemia gravidica si associa ad un aumento di volume della adenoipofisi del 40-50% con ipertrofia ed un’iperplasia delle cellule lattotrope e aumento di volume degli adenomi ipofisari pre-esistenti alla gravidanza. Durante la gravidanza persiste il ritmo circadiano della HPRL, mentre sono ridotti i picchi iperprolattinemici da stress. Tassi di HPRL sono presenti nel liquido amniotico fin dal primo trimestre in concentrazioni 10-100 volte superiori alle concentrazioni ematiche; la prolattina amniotica deriva dall’endometrio ed il suo ruolo non é ancora ben chiaro, ma sembra che intervenga nella regolazione nell’equilibrio idrominerale dell’embrione e del feto. L’ipofisi fetale secerne prolattina molto precocemente ed il suo ruolo sembra funzionale alla crescita fetale. Nelle fasi finali del travaglio la prolattina decresce drammaticamente in correlazione con l’aumento delle concentrazioni ematiche di ossitocina. Infatti tale decremento non si osserva nei casi di taglio cesareo di elezione. Poche ore dopo il parto la HPRL risale al livello precedente e si mantiene a questi livelli in caso di allattamento per 6 mesi.

ANTAGONISTI DELLA PROLATTINA:

1. Dopamina: La dopamina (DA) é il principale fattore inibitorio della secrezione di prolattina. (PIF) La DA è un neurotrasmettitore secreto principalmente nell’ipotalamo (nn. arcuato e periventricolare) ma anche nella corteccia cerebrale, nell’amgdala, nell’eminenza

mediana, nel telencefalo e nella midollare del surrene.

Deriva dalla L-DOPA, a sua volta derivata dall’aminoacido L-Tirosina. La DA viene trasformata, in alcuni neuroni, in noradrenalina.

La sede principale della secrezione di dopamina è l’ipotalamo nei nuclei arcuato e paraventricolare.

Le terminazioni di questi nuclei vanno a sfioccarsi direttamente sui capillari dei vasi portali ipofisari a livello dell’eminenza mediana e quindi è direttamente trasportata all’ipofisi anteriore.

Ad ulteriore conferma della sede ipotalamica come principale sito di secrezione dopaminergica è la constatazione sperimentale su animali che la resezione del peduncolo ipofisario e quindi la disconnessione funzionale tra ipotalamo ed ipofisi, porta ad un marcato incremento della secrezione prolattinica.

Tra le varie vie dopaminergiche descritte due sono le più importanti:
A) Via Tubero-Infundibulare Dopaminergica (TIDA): è formata da neuroni producenti dopamina situati nel nucleo arcuato dell’ipotalamo e da assoni che raggiungono l’eminenza mediana dello stesso ipotalamo e da quì i vasi del sistema portale ipotalamo-ipofisario.
B) Via Tubero-Ipofisaria Dopaminergica (THDA): origina da un gruppo di neuroni situati a livello del nucleo arcuato e del nucleo periventricolare dell’ipotalamo. Gli assoni hanno un decorso più lungo di quelli della via TIDA e, passando attraverso l’eminenza mediana, raggiungono le cellule adenoipofisarie.

La dopamina esercita il suo potere inibitorio legandosi ai recettori DA e gabaergici responsabili dell’attivazione del GABA (ac. amino-γ-butirrico), potente neurotrasmettitore inibitorio (8-10). La secrezione della DA è attivata dagli oppioidi endogeni e dalla prolattina stessa. La prolattina, secreta in elevata quantità, raggiunge, mediante il flusso retrogrado della circolazione portale, i neuroni dopaminergici, stimolando la produzione di dopamina (short feed-back prolattinemico).

2. Derivati della segale cornuta: Tra i farmaci che abbassano i livelli plasmatici di prolattina vanno ricordati soprattutto gli agenti dopaminergici diretti, ed in particolare i derivati della segale cornuta tra i quali sono compresi la bromocriptina, il lisuride e la metergolina e la più recente cabergolina (Dostinex^©). Carbegolina (Dostinex® cpr 0.5 mg): agonista recettoriale dopaminergico. Agisce sui recettori dopaminergici di tipo 2 localizzati sulle cellule lattotrope dell’ipofisi anteriore.

Il Dostinex va somministrato al dosaggio variabile di 0,25-0,5 mg una due volte a settimana con i pasti. E’ indicato nelle pazienti PCOS con iperprolattinemia. Con la riduzione dell’iperprolattinemia si riducono le irregolarità del ciclo mestruale.

ALTRI ANTAGONISTI DELLA PROLATTINA – che la dopamina non rappresenti il solo PIF fisiologico è dimostrato dalla separazione da estratti ipotalamici di frazioni ad attività PIF non contenenti dopamina, capaci di inibire la secrezione prolattinica sia in vivo che in vitro.

. GABA –Un ruolo di rilievo viene attribuito all’acido gamma amino butirrico (GABA), presente in alte concentrazioni in estratti ipotalamici privi di dopamina. L’aggiunta dell’estratto al liquido di perfusione di ipofisi isolate inibisce la secrezione prolattinica in maniera dose-dipendente, sono tuttavia necessarie concentrazioni di GABA notevolmente superiori a quelle di dopamina. Sono inoltre riportati in letteratura risultati contrastanti sull‘azione del GABA sulla secrezione prolattinica: secondo alcune ricerche il GABA stimola la dismissione dell’ormone. L’effetto prolattino-inibente dimostrato per il GABA è indipendente dall’attivazione dei recettori dopaminergici, non essendo influenzato dal blocco recettoriale dopaminergico. Un’attività prolattino-inibente è comunque presente in estratti ipotalamici privi sia di dopamina che di GABA; tali estratti sono ancora in grado di inibire la secrezione prolattinica in modo dose-dipendente. Niente si sa invece sulla natura chimica di questa o queste sostanze ad attività simil-PIF.

. Acetilcolina: I rapporti tra sistema colinergico e prolattina non sono ancora del tutto chiari. Sembra tuttavia che l’aceticolina possa esercitare effetti negativi sulla secrezione di prolattina stimolando i recettori muscarinici ipofisari M4 e M5 con riduzione della conduttanza del K⁺ e depolarizzazione di membrana. L’antagonista recettoriale dell’Ach è l’atropina, alcaloide estratto dalla belladonna, che riveste quindi un ruolo HPRL-agonista con aumento della secrezione di HPRL e quindi della secrezione della ghiandole mammarie, sudoripare, lacrimali, salivari e bronchiali.

. Glicocorticoidi: Livelli fisiologici di glicorticoidi sono in grado di inibire la liberazione di prolattina dall’ipofisi in risposta a vari stimoli (18).

. GAP: è stato dimostrato che un peptide, prodotto dalle modificazioni post- traduzionali del precursore dell’ormone Gn-RH, il GAP (Gn-RH Associated Peptide, ossia, peptide associato al Gn-RH), realizza un’inibizione della secrezione di prolattina. Ciò spiega il rapporto inverso esistente fra i livelli plasmatici di prolattina e di Gn-RH.

. TGF-beta e attivina: il Transforming Growth Factor-beta insieme all’attivina sono potenti inibitori della secrezione basale di prolattina (19).

. La dieta vegetariana abolisce il picco notturno di PRL.

HPRL-AGONISTI:

Estrogeni: Gli estrogeni agiscono a vari livello: nell’ipotalamo deprimono l’attività dei neuroni dopaminergici; nell’ipofisi stimolano la sintesi di HPRL da parte delle cellule lattotrope, aumentano il numero dei recettori per il TRH, aumentano il numero, le dimensioni e l’attività delle cellule lattotrope. A livello periferico invece inibiscono l’azione della prolattina, riducendo l’affinità dei suoi recettori. Questa azione spiega sia l’assenza di galattorrea durante la gravidanza, pur in presenza di elevati livelli di prolattina, sia la possibilità di bloccare la lattazione mediante la somministrazione di elevate dosi di estrogeni.

TRH: il TRH (Thyreotropin-Releasing Hormone) ipotalamico é sicuramente in grado di stimolare il rilascio di prolattina da parte delle cellule lattotrope ipofisarie. Infatti nei casi di ipotiroidismo si assiste a iperprolattinemia la cui gravità è direttamente correlata con la severità dell’ipotiroidismo.

VIP (vasoactive intestinal peptide): Recentemente é stata messa in evidenza l’azione stimolante sulla secrezione di prolattina da parte del VIP, largamente presente nelle terminazioni neuronali ipotalamiche e nel circolo portale (14).

Angiotensina II: la sua attività é maggiore di quella del TRH. Anche modificazioni periferiche nel sistema renina-angiotensina possono influenzare la secrezione di prolattina.

Serotonina: La serotonina stimola la secrezione di PRL. Essa agisce verosimilmente a livello ipofisario, probabilmente attraverso azioni modulanti di tipo inibitorio sulla dopamina o attraverso l’intervento di sostanze che hanno azione rilasciante della prolattina. La principale via serotoninergica origina da neuroni situati a livello del nucleo del rafe. Di qui le fibre si distribuiscono a varie regioni cerebrali e raggiungono in parte altri neuroni sino all’ipotalamo ed all’eminenza mediana dove svolgerebbero una azione antidopaminergica.

Peptidi oppioidi: I peptidi oppioidi partecipano al controllo della secrezione di prolattina sulla quale esplicano azione stimolante. Essi agiscono inibendo il turn-over della dopamina ed il suo rilascio da parte dei neuroni tubero-infundubulari (TIDA) e stimolando l’attività serotoninergica. A livello delle cellule lattotrope diminuiscono la risposta prolattinica all’inibizione dopaminica e possono comportarsi come antagonisti recettoriali per la dopamina.

Altri neurotrasmettitori: Meno importante e sicuramente a tutt’oggi non ancora ben chiara, é l’azione svolta da altri neurotrasmettitori come la noradrenalina, l’istamina, la neurotensina e la sostanza P, che in linea generale, sembrano stimolarne la secrezione.

Testosterone: Il testosterone provoca un aumento della secrezione di HPRL, anche se di minore entità rispetto a quello determinato dagli estrogeni, probabilmente attraverso la sua conversione in estrogeni.

Progesterone: Il progesterone causa un rapido aumento della HPRL quando viene somministrato dopo gli estrogeni.

Numerosi stimoli fisiologici e agenti farmacologici (sulpiride, metoclopramide) nonché varie situazioni patologiche possono determinare aumento o diminuzione dei livelli sierici di prolattina.

Ovarian drilling e iperprolattinemia in PCOS: Approssimativamente il 45% delle pazienti PCOS iperpolattinemiche dopo ovarian drilling rimangono anovulatorie nonostante il decremento dei livelli di LH e testosterone e ciò sembra da attribuire agli invariati livelli ematici di HPRL che, nell’immediato, può presentare un incremento a causa dello stress indotto dall’intervento e dal trattamento anestesiologico. Il dosaggio della HPRL è perciò fortemente raccomandato nel monitoraggio pre e post-operatorio delle pazienti PCOS (26-33, 43-47).

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5 commenti

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