Tibolone

TIBOLONE (Livial® 2,5 mg cpr) –  steroide sintetico, derivato  dal nor-testosterone, dalle proprietà estrogeniche, progestiniche ed androgeniche, appartenente alla famiglia dei SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), ossia dei regolatori  selettivi dell’attività estrogenica tissutale (1-4). 

Assunto per via orale, in dose di 2,5 mg/die, viene rapidamente assorbito al livello intestinale e metabolizzato attraverso processi di idrossilazione in tre differenti principi attivi con attività estrogenica, progestinica e debolmente androgenica.

A) 3α-OH-tibolone:  inibisce l’attività enzimatica a livello mammario deprimendo la proliferazione cellulare e esaltando il fenomeno dell’apoptosi. Inoltre inibisce l’estrone-solfatasi (E1-STS) e la 17-ß-idrossisteroide-deidrogenasi tipo II e stimola la sulfotransferasi e la 17-ß-idrossisteroide-deidrogenasi tipo I con viraggio della steroidogenesi verso la secrezione di estrogeni più deboli come l’estrone.

B) 5ß-OH-tibolone: insieme al 3-α-OH-tibolone esercita un’azione stimolante sui recettori estrogenici a livello osseo e uro-genitale inducendo diminuzione del turnover osseo, aumento della densità ossea, trofismo delle mucose vaginali e vescico-uretrali, aumento della lubrificazione vaginale.

C) δ4-isomero: stimola i recettori progestinici e gli enzimi che inattivano gli estrogeni a livello dell’endometrio inducendone la diminuzione dello spessore e l’atrofia; stimola i recettori androgenici a livello encefalico ed epatico inducendo miglioramento della libido, diminuzione LDL, diminuzione SHBG (e conseguente aumento del testosterone libero in circolo) e aumentata produzione dei fattori fibrinolitici. 

Controindicazioni: gli effetti collaterali possono includere cefalea, vertigini, nausea, dolore addominale, piedi gonfi e prurito. Inizialmente possono verificarsi lievi sanguinamenti o spotting, che scompaiono dopo 2-

3 mesi di terapia; in effetti il tibolone induce una diminuzione del thickness endometriale.

In conclusione, il tibolone può essere una buona opzione terapeutica nelle donne in postmenopausa sintomatica e con utero intatto perché diminuisce la sindrome climaterica: riduce le vampate di calore, può aumentare la libido e la lubrificazione vaginale. Sembra abbia una buona efficacia antiosteoporotica e nella riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali, cancro mammario e intestinale (1-7). Sembra però esserci un incremento  di stroke nelle pazienti over 70: 6.6% nel gruppo tibolone vs 3.4% del gruppo di controllo (15).

References:

1. Modelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:16-23.
2. Kenemans P, Speroff L; International Tibolone Consensus Group. Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas 2005;51:21-8.
3. Hammar M, Christau S, Nathorst-Böös J, et al. A Double-blind randomised trial comparing the effect of tibolone and continous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal syntoms. Br J Obstet Gynecol 1998;105:904-11.
4. N Engl J Med 2008; 359: 697-708. The effects of tibolone in older postmenopausal women. Cummings SR, et al
5. Helenius J Kloosterboer: Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone. Maturitas 2004;30;48 suppl 1:30-40
6. The nature of inhibition of steroid sulphatase activity by tibolone and its metabolites. Raobaikady B, Day JM, Purohit A, Potter BV, Reed MJ.J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Feb;94(1-3):229-37
7. The nature of inhibition of steroid sulphatase activity by tibolone and its metabolites. Raobaikady B, Day JM, Purohit A, Potter BV, Reed MJ.J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Feb;94(1-3):229-37
8. Effect of Menopausal Hormone Therapy on the Vaginal Microbiota and  Genitourinary Syndrome of Menopause in Chinese Menopausal Women. Geng L, Huang W, Jiang S, Zheng Y, Zhou Y, Zhou Y, Hu J, Li P, Tao M.Front Microbiol. 2020 Nov 20;11:590877
9. Effect of Tibolone on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: Systematic Review and Meta-Analysis. Castrejón-Delgado L, Castelán-Martínez OD, Clark P, Garduño-Espinosa J, Mendoza-Núñez VM, Sánchez-Rodríguez MA.Biology (Basel). 2021 Mar 10;10(3):211
10. Microglial and Astrocytic Function in Physiological and Pathological Conditions: Estrogenic Modulation. Crespo-Castrillo A, Arevalo MA.Int J Mol Sci. 2020 May 2;21(9):3219
11. Lancet 2003; 362: 419-27. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study.Beral V; Million Women Study Collaborators.
12. Lundström E, Christow A, Kersemaekers W, et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Am J Obstet Gynecol 2002;186:717-22
13. Tissue-selective effects of tibolone on the breast. Kloosterboer HJ.Maturitas. 2004 Sep 24;49(1):S5-S15.
14. Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al. Endometrial effects of tibolone. J Clin
    Endocrinol Metab 2007;92:911-8.
15. Steven R. et al: The Effects of Tibolone in Older Postmenopausal Women. New Engl J Med d 2008;359:697-708.