Endometriosi terapia medica

FARMACI ANTIDOLORIFICI:

• KETOPROFENE: Enantyum cpr 25 mg, fl im 50 mg/2 ml
• IBUPROFENE: Nurofen cpr 200 mg, Moment cpr 200 mg, CibalginadueAct cpr 200 mg, MomentAct cpr 400 mg
• NAPROXENE: Momendol cpr 220 mg, Naprosyn 250 mg

FARMACI ANTIESTROGENICI

I. PROGESTINICI – Riconoscendo agli estrogeni una prevalente responsabilitò nel mantenimento della patologia (2,3),  ed essendo stati evidenziati recettori per gli estrogeni e per il progesterone, la terapia si avvale soprattutto di farmaci progestino-simili in grado di indurre ipotrofia dell’endometrio ectopico. Sfortunatamente nelle pazienti endometriosiche risulta diminuito il numero e la funzionalità dei recettori del progesterone di tipo β, cioè l’isoforma interessata al 90% della capacità funzionale del progesterone  (11-13).

Farmaci progestinici attualmente in commercio: 

• Medrossiprogesterone acetato, MAP (Depoprovera^® cpr 100, 200, 400 mg, fl 50 mg, 150 mg, Farlutal^® cpr 10, 20, 250, 500, 1000 mg, fiale 1 gr, Provera G^® cpr 5 mg, 10 mg);
  
• Nomegestrone (Lutenyl cpr 5 mg) derivato del 19-nor-progesterone

Effetti collaterali comuni della terapia con progestinici:

1. Aumento del senso di fame. È l’effetto collaterale più comune. Un regime dietetico adeguato può servire a limitarne le conseguenze.
2. Nausea –  A volte può comparire nel corso delle prime settimane di trattamento con il MAP. La nausea scompare spesso spontaneamente, ma se persiste può essere trattata con efficacia con i farmaci antiemetici: metoclopramide (Plasil^® cpr), clorpromazina (Largactil® cpr).
3. Ritenzione di liquidi:   gambe e caviglie si presentano edematose. Questo fenomeno scompare lentamente alla conclusione del trattamento.
4. Sanguinamento vaginale. Un leggero sanguinamento vaginale (spotting) è possibile durante il trattamento con il MAP. Al termine del trattamento si potrebbe presentare un sanguinamento più abbondante, simile a una mestruazione.
5. Crampi muscolari. Generalmente si presentano in forma lieve; se creano dolore persistente, può essere utile assumere un antinfiammatorio (Enantyum^® cpr).

II. Noretisterone  derivato progestinico, commercializzato con il nome di Primolut-Nor^® cpr 10 mg, induce inibizione ipofisaria di FSH, conseguente ipoestrogenemia e atrofizzazione endometriale.  Il dosaggio medio è di 5 mg/die per 10 gg/ciclo; il  dosaggio può essere incrementato di 2,5 mg/die (14,15),

III. Danazolo  (Danatrol cps  200 mg)  blocca l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico.  Commercializzato agli inizi degli anni ’70 con la specifica indicazione dell’endometriosi, è rimasto a lungo il farmaco di riferimento.
È in grado di indurre un clima ipoestrogenico- iperandrogenico altamente ostile all’endometriosi. Il dosaggio raccomandato è di 600-800 mg/die. Dosaggi inferiori sono risultati meglio tollerati ma meno efficaci
Presenta importanti effetti collaterali legati all’iperandrogenismo e all’azione sul metabolismo lipidico che ne riducono molto la tollerabilità (16-19).

IV.  Letrozolo (Femara^® cpr 2.5 mg): un inibitore non steroideo  di seconda generazione dell’aromatasi, capace di inibire del 90-99% la sintesi degli estrogeni. 

Utilizzato per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene.

La terapia con letrozolo (Femara® cpr) è indicata, in associazione con  il noretisterone (Primolut Nor® cpr 10 mg), soprattutto per alleviare la sintomatologia dolorosa nella localizzazione endometriosica nel setto retto-vaginale; ma ci sono dubbi sulla reale diminuzione delle lesioni stesse e  Gli inibitori dell’aromatasi offrono la possibilità molto interessante di trattare l’endometriosi senza sopprimere la funzione ovarica poiché è stato dimostrato che inibiscono selettivamente la produzione di estrogeni nelle lesioni endometriosiche, senza influire sulla funzione ovarica. 

La sintomatologia dolorosa ricompare dopo la sospensione della terapia. Inoltre sono controindicati in gravidanza, allattamento e in pazienti allergici, nefropatici ed epatopatici. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, hot flashes, artralgia, facile stancabilità (20-22).

IV. Dienogest – Nel 2013 è stato introdotto in commercio dalla Bayer un nuovo progestinico (8-12), il Dienogest commercializzato come Visanne^®, Endodien^® 28 cpr 2 mg. A causa dei possibili effetti teratogeni su un’eventuale gravidanza, è opportuno associare al dienogest una terapia contraccetiva ormonale. Recentemente il dienogest è anche commercializzato in associazione a etinilestradiolo (Nuvadien 28 cpr, Aglae 28 cpr Dienogest 2 mg + EE 0.03 mg) che potrebbe essere utilizzata nei casi di endometriosi di lieve e medio grado.. Il Dienogest è un farmaco androgenico ma con una attività anti-estrogenica corrispondente a circa un terzo dell’attività del ciproterone acetato. Dienogest, malgrado la sua debole affinità per i recettori del progesterone, si lega ai recettori del progesterone presenti nell’utero umano producendo un forte effetto progestinico in vivo. Dienogest non presenta attività androgena, mineralcorticoide e glucocorticoide significativo in vivo. Meccanismo d’azione: Agisce sull’endometriosi, riducendo la produzione endogena di estradiolo e inibendo così gli effetti trofici dell’estradiolo sull’endometrio sia eutopico che ectopico. Somministrato senza interruzioni, il dienogest genera un ambiente endocrino iperprogestinico e ipo-estrogenico, causando decidualizzazione iniziale seguita da atrofia del tessuto endometriale e delle lesioni endometriosiche e diminuzione del dolore in una percentuale del 50-75%  dopo 6 mesi di terapia.  Diversamente dagli analoghi, non sembra esserci diminuzione della densità ossea nè varazioni a carico del profilo lipidico ed epatico  (23-44).

VII. SPIRALI AL PROGESTERONE (LNG-IUD): 

Tale terapia è indicata soprattutto nei casi di adenomiosi, oltre che per iperplasia semplice dell’endometrio e miomatosi uterina in cui non sono indicate soluzioni chirurgiche. È stato ipotizzato che la riduzione del dolore indotta dall’applicazione di spirali medicate al progesterone (GNL-IUS) nelle donne con endometriosi possa essere mediata da una diminuzione dell’apporto vascolare alle strutture viscerali pelviche con diminuzione della congestione pelvica.  Il flusso subendometriale nelle arterie spirali è significativamente ridotto nei soggetti del gruppo GNL-IUS e in nessuno dei gruppo IUS rame. In conclusione sembra che la riduzione del sanguinamento uterino sperimentata dagli utenti di LNG-IUD può essere principalmente dovuta a un effetto progestinico locale caratterizzato da parziale blocco dell’ovulazione, marcata riduzione del flusso sanguigno dell’arterie spirali, atrofizzazione endometriale associato al normale flusso sanguigno sistemico (45,50). La quantità di sangue mestruale diminuisce drasticamente dopo tre o più mesi di utilizzo. Circa il 20% delle donne smette di avere flussi mestruali dopo un anno di utilizzo di IUD-LNG.

Effetti collaterali di IUD-LNG:

• di tipo metabolico (aumento ponderale, acne, seborrea, mastodinia) che testimoniano un significativo assorbimento uterino del farmaco
• ansia, disturbi dell’umore. 
• lieve e a volte persistente dolore pelvico e tensione addomino-pelvica localizzata: da attribuire al microtrauma locale endocavitario per la presenza di un corpo estraneo intrauterino. Occorre rivalutare ecograficamente l’esatto posizionamento intrauterino del dispositivo e, se necessario, rimuoverlo e riapplicarlo subito o dopo una necessaria sosta.
• rischio di infezioni: il ricorso a IUD-LNG deve essere effettuato con cautela nelle donne con malattie cardiache congenite o patologie delle valvole cardiache a rischio di endocardite batterica. Queste pazienti devono essere sottoposte a profilassi antibiotica al momento dell’inserimento e della rimozione del dispositivo intrauterino. 
• Nelle pazienti diabetiche che utilizzano IUD-LNG, si deve tenere sotto controllo la glicemia. Tuttavia, non è generalmente necessario modificare la terapia antidiabetica.
• Sanguinamenti irregolari possono mascherare alcuni sintomi e segni di polipi o cancro dell’endometrio ed in questi casi bisogna rimuovere lo IUD e prendere in considerazione le necessarie misure diagnostiche e terapeutiche.
• IUD-LNG non è il metodo di prima scelta né per le donne giovani nullipare, né per le donne in post-menopausa con avanzata atrofia uterina.
• Espulsione – Le contrazioni uterine durante le mestruazioni possono qualche volta spostare il dispositivo dalla sua sede o provocarne l’espulsione. I possibili sintomi sono dolore e sanguinamento anormale (AUB) (51-55).
• Perforazione uterina: quasi sempre avviene durante l’applicazione. La paziente lamenta dolore trafittivo, metrorragia anomala (AUB) e dopo poco tempo, ipertermia. L’USG permette agevolmente la diagnosi.
• GEU:  Nelle utilizzatrici di IUD-LNG il rischio di una gravidanza ectopica, è basso a seguito della ridotta probabilità complessiva di gravidanza ma più elevato rispetto alla popolazione controllo.

 Mirena:   IUD a forma di T con serbatoio allocato nel braccio verticale dotato di serbatoio contenente 52 mg di levonorgestrel (LNG)  rilasciato in dose di 20 μg/die che si riduce a circa 18 μg/24 h dopo 1 anno e a 10 μg/24 h dopo 5 anni.  Scadenza: 5 anni. 

Jaydess microspirale al progesterone a forma di T – Nel braccio trasversale è posto un serbatoio contenente 13.5 mg di levonorgestrel (LNG) che rilascia 20 μg/die di levonorgestrel (GNL). La sua efficacia è garantita per 3 anni.

 Kyleena –  serbatoio posto nel braccio verticale e contenente  19.5  mg di levonorgestrel che rilascia 20 μg/die di levonorgestrel (GNL). Scadenza: 5 anni.

                    IUD-NGL – alcuni prodotti commerciali

VIII. Analoghi del Gn-RH long-acting (Leuprorelina: Enantone^® fl im  3.75 mg e 11.25 mg) con iniezioni mensili o  trimestrali per 3 mesi; Goserelin (Zoladex fl sc 3.6 mg, 10.8 mg) per iniezione sottocutanea  a livello della parete addominale; Triptorelina (Decapeptyl^® fl im 3.75 mg, 11.25 mg) (37). Gli analoghi bloccano l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre essi bloccano il release di Gn-RH ipotalamico dopo un breve periodo di flare-up (8,9). In tal modo bloccano la secrezione di estrogeni inducendo così atrofizzazione del tessuto endometriale uterino ed ectopico.

Gli analoghi possono presentare effetti collaterali da deprivazione estrogenica (menopausa iatrogena) come vampate di calore, irritabilità, depressione, insonnia, cefalee, demineralizzazione ossea. Per rimediare a questi effetti negativi è stata proposta una “add-back therapy” (38-39) cioè una contemporanea somministrazione di estrogeni                                                                                                      .  Tuttavia, nonostante l’importante e imprescindibile attività terapeutica, gli estrogeni in generale e l’estradiolo in primis, presentano un intensa attività inducente nei confronti delle cellule endometriali con iperplasia endometriale e aumentato rischio di carcinoma endometriale (56-59).

VIII. Integratori– i presidi terapeutici antistress e antiossidanti sono utilizzati come terapia complementare. La melatonina (Melatonina cpr 3, 5 mg, Melamil® gocce sublinguali) esercita un effetto inibitorio sulla secrezione di Gn-RH e delle gonadotropine. Un deficit di secrezione della melatonina o l’epifisiectomia in età pre-puberale causa l’insorgenza della pubertà precoce mentre in età adulta si accompagna ad ipergonadotropinemia.  La melatonina inoltre possiede un elevato potere antiossidante; I radicali liberi sono importanti markers delle lesioni endometriosiche. Essi aggravano la patologia endometriosica attivando le citochine pro-infiammatorie (60,61).

IX. Immunomodulatori: agiscono direttamente sulla componente immunologica della malattia e dovrebbero rallentare per lungo tempo l’evoluzione della malattia. Gli studi però sono ancora controversi e troppi sono ancora gli aspetti oscuri della patogenesi dell’endometriosi per avere un target specifico.

 X. Melatonina –  Oltre a migliorare il sonno, la melatonina possiede proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti, per tale motivo è efficace nel combattere l’endometriosi favorita invece dalla presenza di radicali liberi (60,61).

XI INIBITORI DELL’ANGIOGENESI – 

L’angiogenesi è basata sulla crescita, la differenziazione e la migrazione delle cellule che rivestono la parete interna dei vasi sanguigni (cellule endoteliali). Questo processo è controllato da fattori di crescita specifici, detti fattori angiogenetici. Alcuni di essi, come il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (identificato con la sigla VEGF, dall’inglese Vascular Endothelial Growth Factor), si legano ai recettori presenti normalmente sulla superficie delle cellule endoteliali. Il legame tra il fattore di crescita e il corrispondente recettore stimola la crescita cellulare favorendo la formazione e la sopravvivenza di nuovi vasi sanguigni. I fattori inibitori dell’angiogenesi anti-TNFα, inibitori delle Metalloproteasi e anti-VEGF. (ad esempio, l’angiostatina), invece, contrastano la formazione dei nuovi vasi sanguigni. Tali sostanze iniettate in circolo si legano ai recettori dei fattori angiogenetici e quindi esercitano la loro azione con meccanismo di competizione recettoriale (62-65). Attualmente i farmaci antiangiogenetici sono indicati per la terapia di mantenimento e per l’eradicazione dei residui focolai endometriosici.

Effetti collaterali degli anticorpi monoclonali anti-VEGF e recettori solubili (sVEGFr) – La neutralizzazione dei livelli fisiologici di VEGF con anticorpi monoclonali (bevacizumab) o con recettori VEGF solubili (aflibercept) può danneggiare il meccanismo della filtrazione glomerulare e conseguente proteinuria. Altri effetti collaterali importanti possono essere emorragie, trombosi e conseguente ictus cerebrali e infarto del miocardio, ipertensione arteriosa, difficoltà di cicatrizzazione delle ferite, e un disturbo cerebrale reversibile, chiamato sindrome leucoencefalopatica posteriore.

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Enzo Volpicelli

References: